Biologická léčba

Konvenční vs. biologická ?

Farmaceutika vs. biologika Velikost (MW) Malá (<1000) Velká (>10,000) Zdroj Chemická syntéza Buněčné kultury Forma Všeobecně p.o. forma Injekce resp. infúze Vydávání Vydánán v lékárně Často vydáván lékařem v nemocnici Příklad atorvastatin (hypolipidemikuml trastuzumab (ca prsu) “Protein-based [drugs] derived from living matter or manufactured in living cells using recombinant DNA technologies.” (FTC) “A virus, therapeutic serum, toxin, antitoxin, vaccine, blood, blood component or derivative, allergenic product or analogous product … applicable to the prevention, treatment or cure of a disease or condition of human beings.” (42USC262) atorvastatin mv=558,64 trastuzumab mv=185 000

Co je to biologická léčba? Biologická léčba je definována jako podávání látek různého složení a mechanismu účinku, které zasahují do imunitních a zánětlivých dějů provázejících vznik a vývoj léčených chorob.

Co jsou „biologická léčiva“? Biotechnologicky vyráběné přípravky, které mění biologickou odpověď na molekulární úrovni Podstatou biologické léčby je cílený regulační zásah do biologických procesů provázejících vznik a vývoj léčených chorob Vysoce účinné látky biologické povahy, které jsou shodné či velmi podobné s látkami produkovanými v samotném organismu

Někteří představitelé biologické léčby Využívá biologických produktů – (odlišení od farmakologické léčby – synteticky). Přípravky k biologické léčbě – toxiny, antitoxiny, léčebná séra a produkty živých či usmrcených mikroorganismů. Příjemce je může vnímat jako cizorodé bílkoviny – mohou fungovat jako antigeny a tak provokovat v léčeném organismu tvorbu protilátek. Může dojít ke vzniku alergických reakcí anebo poklesu účinnosti biologické léčby.

Někteří představitelé biologické léčby Nativní biologické přípravky a izoláty (např. hyperimunní gamaglobulin, koagulační faktory), Vakcíny ---------- Rekombinantní peptidy a proteiny (např. rekombinantní cytokiny, antagonisté cytokinových receptorů) Syntetické oligonukleotidy (např. antisence oligodeoxynukleotid alicaforsen pro léčbu ulcerózní kolitidy) Genová terapie Monoklonální protilátky proti cytokinům (např. anti-TNFa)

Vlastnosti biologické léčby (I) Méně NÚ oproti současné systémové léčbě Na rozdíl od ní nevykazuje známky lékových interakcí ani rizik kumulativního toxického působení při dlouhodobém podávání Relativně nákladná terapie Biosimilars mohou být řešením Biosimilars jsou „generika“ biologických přípravků – nejsou ve100% identické, ale se stejnými účinky Ve srovnání s originály jsou výrazně levnější Jejich kvalitu garantuje stát resp. EMA (Evropská léková agentura)

Vlastnosti biologické léčby (II) Oproti standardní léčbě BL nevyžaduje nákladná kontrolní laboratorní a lékařská vyšetření v průběhu léčby Snižuje pracovní neschopnost i četnost hospitalizace, a riziko vzniku invalidity a také Snižují se nepřímé náklady spojené s léčbou (dojíždění, uvolňování se ze zaměstnání aj.) Pro definitivní hodnocení je klinická zkušenost zatím omezená

Pasivní imunizace – imunoglobuliny Cíl – okamžitá krátkodobá ochrana (získaná) Antiséra (heterologní) – obsahují imunoglobuliny z purifikovaného séra zdravých imunizovaných zvířat. Sem patří i antitoxiny protilátky proti hadím jedům. Homologní imunoglobuliny – produkovány B lymfocyty jako součást humorální odpovědi na cizorodý antigen Připravovány ze séra dárců nebo rekombinantnimi technologiemi, nejčastěji obsahují IgG Normální lidský Ig Specifický Ig

Aktivní imunizace – vakcinace (I) Cíl – dlouhodobá prevence na podkladě tvorby specifických protilátek (postvakcinační) Vakcíny Živé Heterologní – variola (eradikována) Atenuované Viry (obrna, spalničky, příušnice, zarděnky, žlutá zimnice) Bakterie (BCG) Neživé inaktivované viry (chřipka, hepatitida A) baktérie (pertuse, cholera) inaktivované anatoxiny (toxoidy) - (záškrt, tetanus)

Aktivní imunizace – vakcinace (II) Vakcíny Subjednotkové – imunoprotektivně významné frakce izolované z infekčních činitelů štěpením (split) a purifikací (chřipka) Kapsulární polysacharidové vakcíny Nekonjugované (meningokoková, pneumokoková, tyfus) Konjugované (hemofilová – konjugovaná na tetanický toxoid) Rekombinantní Antigeny připraveny rekombinantní technikou (hepatitida B) Protinádorové vakcíny (terapeutické vakcíny), proti HPV, (Cervarix 2 HPV Ag, Silgard 4 HPV Ag)

Imunoterapie (I) Imunoterapie je definována jako „léčba prostřednictvím ovlivňování imunitního systému – posilováním popřípadě potlačováním imunitní odpovědi. Aktivační imunoterapie imunitu posiluje Imunosupresivní terapie imunitu potlačuje

Imunoterapie (II) Immunoterapie je užívána v léčbě alergií. Ostatní antialergická léčba (antihistaminika nebo kortikosteroidy) léčí pouze příznaky alergického onemocnění Imunoterapie je jediný dostupný léčebný postup, který může modifikovat průběh alergické reakce, popřípadě snížit citlivost k alergenům

Aktivní buněčná imunoterapie na bázi dendritických buněk Protinádorová terapeutická vakcína obsahuje výhradně živé dendritické buňky, kultivované z leukafereticky odebraných bílých krvinek.   Kombinace imunoterapie s např. standardní chemoterapií přináší synergické efekty a zvýšení účinnosti léčebného postupu. Terapeutická vakcinace formou podkožní injekce. Terapeutická vakcína sipuleucel-T, indikace Ca prostaty (APC8015, Provenge), pouze v USA, není v EU

Monoklonální protilátky

Polyklonální vs. monoklonální protilátky Polyklonální protilátky Monoklonální protilátky Produkovány: Mnoha klony B buněk Jedním klonem B buněk Vázány na: Mnohočetné epitopy všech Jeden epitop jediného antigenů použitých v rámci antigenu imunizace Protilátková třída: Směs různých Ab tříd Všechny jedné Ab třídy (izotypy) Vazebné místo pro Ag: Směs Ab s různými Všechny Ab mají stejné vazebnými místy pro Ag vazebné místo pro Ag Potenciál zkřížené reaktivity: Vysoký Nízký

Monoklonální protilátky

Monoklonální protilátky – struktura imunoglobulinu F(ab)2 V = variabilní doména (antigenní variabilita) C = konstantní doména (vazba komplementu, vazba na Fc receptor imunokompetentních buněk …) 1-3 – hyper- variabilní oddíl (antigenní specifita) VL-VH = Fv (vazba antigenu) m, d, a, g, e = izotypy těžkých řetězců (IgM, IgD, IgA, IgG, IgE) VH Fab CH1 1 2 3 VL –S–S– –S–S– –S–S– –S–S– CL CH2 Fc Pepsin Papain CH3

Terminologie monoklonálních protilátek Protilátky připravené na myších, tzv. myší protilátky – vysoká tvorba HAMA; zakončení generického názvu: „-mab“. Chimerické protilátky – 60–70 % lidské bílkoviny (tzv. konstantní oblast) + 30–40 % myší protilátky; zakončení generického názvu: „-ximab“. Humanizované protilátky – 5–10 % myší protilátky; zakončení generického názvu: „-zumab“ Humánní zakončení generického názvu: „-mumab“

Monoklonální protilátky – typy Myší MAb 100% myší Hypersensitivita Vysoké hladiny neutralizujících protilátek (nepoužívají se) Chimerické MAb 34% myší Nízké hladiny neutralizujících protilátek (rituximab infliximab) Humanizované MAb 5-10% myší (trastuzumab certolizumab) Humánní MAb 100% lidské (panitumumab adalimumab)

MAb – dle cílové molekuly a typu úč. látky A) dle cílové molekuly, na kterou je zaměřena, se BL dělí na inhibitory: cytokinu TNF-a: adalimumab etanercept infliximab golimumab interleukinu 12/23: ustekinumab receptoru interleukinu 6: tocilizumab B buňky: rituximab T buňky: abatacept B) dle typu účinné látky se BL dělí na: monoklonální protilátky: plně humánní (adalimumab, ustekinumab, golimumab)) humanizovaná tj. 5-10% myšího proteinu (tocilizumab) chimerická tj. 25% myšího proteinu (infliximab) fuzní protein receptoru a Fc fragmentu IgG etanercept

Mechanizmy účinku monoklonálních protilátek 1. Cytotoxicita závislá na komplement fixační reakci Vazba protilátky na nádorovou buňku C5-C9 komplementu atakuje membránu Penetrace do buňky a její usmrcení 2. Buňkami zprostředkovaná cytotoxicita Exprese Fc receptoru některými populacemi leukocytů Následná fagocytóza nádorových buněk 3. Cytotoxické působení antiidiotypových protilátek – Idiotyp = specifické vazebné místo pro určitou protilátku – Antiidiotypová protilátka působí proti specifickému vazebnému místu – Napodobuje původní protilátku = má shodný epitop – Kombinace chemoterapie a MAb (Ca prsu)

Cíle monoklonálních protilátek cílovou strukturou je specifický antigen, často antigen prezentovaný na povrchu krvinek či hematopoetických kmenových buněk různé typy tzv. CD antigenů (cluster of definition neboli cluster of differenciation), protilátky mohou být namířeny prakticky proti jakémukoliv antigenu: epidermální růstový faktor, EGFR (cetuximab, trastuzumab) tumor nekrotizující faktor, TNF-alfa (infliximab, adalimumab) vaskulární endoteliální růstový faktor, VEGF (bevacizumab) interleukin IL-2 (daklizumab) alfa4-beta1-integrin (natalizumab) komplement C5 (ekulizumab) IgE (omalizumab)

Formy monoklonálních protilátek Nekonjugované protilátky Viz předchozí mechanizmy účinku Přímé protinádorové působení Indukce apoptózy Interference s receptorem a ligandem Ovlivnění účinnosti klasických cytostatik Konjugované protilátky Chemické nebo genetické konjugáty Toxiny (pseudomonadový, difterický, ricin) Cytokiny Radionuklidy Cytostatika

Formy monoklonálních protilátek

Monoklonální protilátky Nežádoucí účinky Akutní cytokinová reakce – (teplota, třesavka, nevolnost) způsobená uvolněním IL-6 a TNF. Vyskytuje se v 50 – 90% aplikací Tvorba protilátek Toxické projevy na protilátku navázaného toxinu Deplece fyziologických buněk exprimujících stejný antigen

Monoklonální protilátky v onkologii generický název obchodní přípravek cílová struktura použití trastuzumab Herceptin HER-2-neu Ca prsu cetuximab Erbitux EGFr NSCLC, ORL bevacizumab Avastin VEGF různé nádory rituximab Mabthera CD-20 NHL, B-CLL ibritumomab ipilimumab Zevalin Yervoy (90Yt) CD-20 CTLA-4 NHL Melanom tositumomab Bexxar (131I) (131I) CD-20 epratuzumab CD-22 human. apolizumab HLA-DR alemtuzumab Campath CD-52 B-CLL gemtuzumab Mylotarg CD-33 AML oregovomab Ovarex CA-125 Ca ovaria edrecolomab panitumomab pertizumab Panorex Vectibix Perjeta CO-17-1A HER-2 Ca kolorekta Ca ledvin (RCC) mamma

Biologika v revmatologii, u nespecifických střevních zánětů a v dermatologii INN efalizumab etanercept infliximab adalimumab ustekinumab Typ Blokátor aktivace T lymfocytů Anti-TNF blokátor Anti-IL blokátor Popis Humaniz. monokl. Ab proti CD 11a (T lymfocytů) Fúzní protein Fc fragmentu IgG1 a TNF receptoru Chimerická monokl. Ab proti TNFα Lidská monokl. Ab proti TNFα Lidská monokl. Ab proti IL-12/23 Mecha-nismus Inhibice aktivace T lymfocytů, migrace a adheze ke keratinocytům Vazba solub. TNFα, blok jeho interakce s povrchovými receptory Vazba solub. a vázaného TNFα a blok jeho interakce s povrchovými receptory Vazba solub. a vázaného TNFα, blok interakce s povrchovými receptory Vazba p40 podjednotky IL-12 a IL-23, blok interakce s povrchovými receptory Podání 1.týden 0,7 mg/kg , pak 1 mg/kg, max. 200 mg/d, s.c., 1x týdně 25 mg (50 mg max.) s.c., 2x týdně 5 mg/kg , i.v., v 0., 2. a 6. týdnu; udržovací infúze 5 mg/kg po 8 t. Úvod 80 mg s.c., po týdnu 40 mg, á 2 týdny 40 mg 45 mg s.c., v týdnu 0, 4 a pak každý 12 >100 kg–90 mg Poločas 5-10 dnů 3-5 dnů 8-9 dnů 12-14 dnů 3 týdny

EMA schválené biologické přípravky adalimumab etanercept infliximab certolizumab golimumab abatacept rituximab tocilizumab Struktura léku Typ molekuly Plně humánní monoklonální protilátka Plně humánní fúzní protein Chimerická monoklonální protilátka Humanizovaný pegylovaný Fab fragment Humanizovaná monoklonální protilátka Cíl TNF-α T-buňka B-buňka IL-6R Dávkování 40 mg EOW 50 mg/mL 1QW nebo 25 mg/mL 2QW 3–7.5 mg/kg Q8W každých 8 týdnů 200 mg Q2W 400 mg Q4W 50 mg měsíčně 10 mg/kg 1000 mg IV 2QW Další infuze jsou opakované dle potřeby 8mg/kg Způsob aplikace Autoaplikace pacientem (PFS a pero) 120 minutová infuze Autoaplikace pacientem (Pero) a IV po schválení (30 minutová infuze) 30 minutová infuze 195–255 minutová infuze 60 minutová infuze

Biologická léčba (MaB) – souhrn (l) INN TM Indication adalimumab* Humira Revmatoidní artritida Psoritická artritida Ankylozující spondylitida alemtuzumab Mabcampath Chronická lymfocytární leukémie basiliximab Simulect Profylaxe orgánové rejekce bevacizumab* Avastin Kolorektální karcinom cetuximab* Erbitux Karcinom kolorekta Spinocelulární karcinom hlavy a krku daklizumab Zenapax denosumab* Prolia Osteoporóza efalizumab Raptiva Psoriáza ekulizumab* Soliris Paroxyzmální noční hemoglobinurie

Biologická léčba (MaB) – souhrn (lI) INN TM Indication infliximab* Remicade Revmatoidní artritida Crohnova nemoc, Ulcerózní kolitida Ankylozující spondylitida Psoriatická artritida, Psoriáza kertolizumab-pegol Certolizumab Pegol Crohnova nemoc natalizumab* Tysabri Roztroušená skleróza omalizumab* Xolair Astma bronchiale palivizumab* Synagis Infekce dolních dýchacích cest způsobené respiračně syncycialním virem (RSV) ranibizumab* Lucentis Neovaskulární makulární degenerace rituximab* Mabthera Non-Hodgkinské lymfomy Revmatoidní artritida abciximab* ReoPro PTCA, nestabilní angina pectoris trastuzumab* Herceptin Karcinom prsu

Biologická léčba a regulační peptidy

Terminologie cytokinů Lymfokiny – produkovány aktivovanýmiT lymfocyty řídí imunitní odpověď předáváním signálů mezi buňkami Interleukiny – hlavní cíl jsou leukocyty. Chemokiny – zprostředkovávají (chemotaxi) mezi buňkami, stimulují pohyb a regulují migraci leukocytů z krve do tkání Monokiny – pocházejí z mononukleárů, např. makrofágů. Nejedná se tedy o jednodílné dámské plavky, srov. bikiny Interferony – účastní se protivirového působení Kolonie stimulující faktory (CSF) – Podporují růst buněk v polotuhých médiích

Regulační peptidy v kliniké praxi Interleukiny Hemopoetické růstové faktory Interferony Malé molekuly interferující s intracelulární transdukcí signal – TK inhibitory

Cytokiny v hematopoeze

Cytokiny, a hormony, mohou působit autokrinně, parakrinně a endocrinně

Interleukiny – Imunomodulační cytokiny (I) IL-1 – hemopoetin, zánětlivá reakce IL-2 – T-cell growth factor (Aldesleukin - Proleukin) Receptor IL-2R převádí signální podnět aktivačními cestami: A. Mitogenem Aktivovaná Protein Kinázová kaskáda (MAPK), která vede k proliferaci aktivované buňky. B. fosfatidil-inozitol-3 kinázová cesta ovlivňující reorganizaci cytoskeletu. C. pro cytokiny typická cesta aktivace Janus kinázy (JAK1 a JAK3) se členy rodiny STAT IL-3 – …IL-18… IL-2

Interleukin 2 (Aldesleukin) a transdukce signálu Ras Grb2 Sos Grb2 Shc Sos Raf PI3K Ligand-mediated dimerization of the ErbB receptors and subsequent autophosphorylation or transphosphorylation leads to their association with a variety of cytoplasmic phosphotyrosine binding proteins. This results in the initiation of a phosphorylation cascade and activation of several downstream pathways involved in cell growth and survival, including the Ras/Raf/MAPK and PI3K/Akt pathways.1 Stimulation of these pathways transmits a signal to the nucleus resulting in modification of gene transcription patterns that ultimately affects processes such as cell division, apoptosis, adhesion, migration, and/or differentiation. Although the various dimer combinations activate overlapping downstream pathways, each receptor exhibits a unique phosphorylation pattern. The profile of the adaptor proteins that interact with each family member, and thus the quality and potency of the output signal, is distinct. For example, Erb-B-3 contains 6 binding sites for a PI3K subunit, leading to particularly potent activation of the Akt survival pathway through dimers containing this receptor.2 In addition, the same receptor can also exhibit a different phosphorylation pattern and bind a unique subset of adaptor proteins dependent on ligand and dimerization partner. To illustrate, while EGF-activated ErbB1 homodimers recruit Shc and Grb2 and display rapid internalization, ErbB-1/ErbB-4 heterodimers activated by NRG-1 recruit Shc but not Grb2 and internalize more slowly.3 This combinatorial diversity allows for exquisite control and fine tuning of signal transmission and cellular responses through the ErbB family of receptors. 1. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127-37. 2. Prigent SA, Gullick WJ. Identification of c-erbB-3 binding sites for phosphatidylinositol 3′-kinase and SHC using an EGF receptor/c-erbB-3 chimera. EMBO J 1994; 13:2831-41. 3. Olayioye MA, Graus-Porta D, Beerli RR, et al. ErbB-1 and ErbB-2 acquire distinct signaling properties dependent upon their dimerization partner. Mol Cell Biol 1998; 18:5042-51. Akt PTEN MEK1/2 mTOR FKHR p27 GSK3 BAD IL-2 MAPK Cyclin D1, E Přežívání Proliferace Buněčný-cyklus progrese

Interleukin 2 (Aldesleukin) Indikace – ke stimulaci buněčné i humorální imunity V kombinaci: 5-FU + IFNa + IL-2 (RCC) - 1. linie podle Atzpodiena Melanoblastom Nežádoucí účinky Capillary leak syndrome+ – při nitrožilní aplikaci extravazální přestup tekutiny spojený s hypotenzí, otoky a intravaskulární hypovolémií Vzestup transamináz, ALP, bilirubinu – cholestatický ikterus Nefrotoxicita+, oligurie, anurie Poruchy rytmu Útlum krvetvorby

Hemopoetické růstové faktory (I) Leukocytární růstové faktory Filgrastim (rHuG-CSF) – Neupogen, Tevagrastim pegfilgrastim – Neulasta, Neupeg Lenograstim (G-CSF) – glykosilovaný Molgramostim (rHuGM-CSF) Sargramostim (rHuGM-CSF) – glykosilovaný Interleukin 3 (rHu-IL-3) Multi-CSF) Indikace Neutropénie Zkrácení doby neutropénie u cytostatické léčby Prevence febrilní neutropénie Nežádoucí účinky Muskuloskeletální bolesti Dysurie Glykosilací a pegylací se dociluje prodloužení T0,5

Hemopoetické růstové faktory (II) Erytropoetin – glykoprotein – hormon secerovaný peritubulárními buňkami v ledvinách Epoetin a – Eprex, Epogen, Procrit Epoetin b – Neorecromon, CERA (PEG-Epo b) Epoetin d – Dynepo Epoetiny g, e, z, o Darbepoetin a (specificky upravený epo) – Aranesp, Nespo Indikace epoetinů Anémie při poklesu Hb pod 9-11 g/dl Renálního původu Při CHRI Po chemoterapii u solidních tumorů (CIA) U maligních lymfomů, myelomu, MDS Zvýšení počtu erytrocytů před odběrem krve k autologní transfúzi Nežádoucí účinky Flu like syndrome Trombotické vaskulární komplikace Zvýšení¨TK v rámci zvyšování Hb Vzácně erytroblastopénie (PRCA) na podkladě protilátek proti EPO

Hemopoetické růstové faktory (III) Trombopoetin (rHU TPO) nepoužívá se (tvořily se PL proti destičkám) Eltrombopag (Revolade) - Agonista trombopoetinového receptoru (TPO-R), malá molekula – velmi rychlý nástup účinku, úprava obrazu během 14 dnů. Indikace: ITP Romiplostim (Nplate) - Fc-peptidový fúzní protein (peptilátka), který signalizuje a aktivuje intracelulární transkripční dráhy prostřednictvím TPO receptoru (označovaného také jako cMpl), čímž zvyšuje tvorbu krevních destiček. Peptilátková (peptibody) molekula se skládá z Fc oblasti (domény) lidského imunoglobulinu IgG1, každá jednořetězcová podjednotka se kovalentně váže C-koncem na peptidový řetězec obsahující 2 domény, které se váží na TPO receptor (TPO receptor-binding domain).

Úloha TPO v trombopoéze Upraveno podle: Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:746-754.

Interferony – Imunomodulační cytokiny (I) Interferon alfa (IFN a) – leukocytární Indikace – Onkologie, infekce Interferon beta (IFN b) – fibroblastový Indikace – Sclerosis multiplex Interferon gama (IFN g) – T-lymfocytární Indikace – Infekční komplikace u chronické granukomatózy Mechanizmus účinku IFN a Antiproliferační – zpomalení tranzitu z G1 do S fáze Imunomodulační účinky – zvýšení exprese cytotoxických lymfocytů, makrofágů a NK-buněk, zvýšení exprese hlavního histokompatibilního komplexu nutného pro indukci cytotoxické reakce Inhibice replikace virů Protinádorový – snižuje expresi onkogenů c-myc, v-myc… 1. Vazba IFN na membránový receptor 2. Internalizace komplexu 3. Zahájení intracelulárních dějů

Interferony – Imunomodulační cytokiny (II) Nežádoucí účinky IFN a Útlum trombopoezy a granulopoezy (pokles destiček limitujícim faktorem aplikace) Flu-like syndrome (za 2 – 4 hodiny po aplikaci, přetrvává 4 – 8 hodin) Méně časté nežádoucí účinky Hypotenze, kolísavý tlak, poruchy rytmu Interferonová pneumonie Indukce autoimunních projevů Proteinurie

Genová terapie

Co je to genová Terapie? Technika opravování vadných genů odpovědných za vznik onemocnění V současnosti existují 4 postupy: Zdravý gen je vložený, aby kompenzoval nefunkční gen. Abnormální gen je vyměněný za zdravý gen Abnormální gen je opraven prostřednictvím selektivní reverzní mutace Změna regulace genového páru Is the most common approach The abnormal gene would be swapped by homologous recombination Would cause a return to normal function Control expression of genes. Similar to epistasis, when one gene affects the expression of another gene.

Genová terapie (I) Vložení, změna, nebo odstranění genů v buňkách určitého jednotlivce za účelem léčby onemocnění. Technika korekce vadných genů zodpovědných za rozvoj choroby.

Genová terapie (II) Nejběžnější forma genové terapie je vložení funkčního genu do nespecifikovaného místa genomu za účelem odstranění mutovaného genu. Další možností je přímá korekce mutace nebo modifikace normálního genu napadeného virovou infekcí.

Typy genové terapie Zárodečné buňky tj., spermie nebo vajíčka, jsou modifikovány vložením funkčních genů, které jsou integrovány do jejich genomů. Dědičné změny – přecházejí na další generace. (etické otázky) Somatická genová terapie, terapeutické geny jsou vkládány do somatických buněk pacienta. Modifikace a účinky jsou omezeny pouze na dané individuum a nebudou přeneseny na další generace.

Typy vektorů v genové terapii 21/04/2017 Nevirové vektory Holá DNA Liposomy s DNA Polymerní komplex DNA (polyplex) Liposom/Polymer/DNA (lipopolyplex) Virové vektory DNA virus Adenovirus Herpes Simplex Virus RNA virus Retrovirus 54 54

Vektory (virové) Virus vázaný na hostitele přenese svůj genetický materiál do hostitelské buňky jako součást svého replikačního cyklu. Tento genetický materiál obsahuje základní 'instrukce' pro hostitelskou buňku, jak produkovat více dalších kopií těchto virů.

Klíčové vlastnosti virového vektoru Bezpečnost: delece části virového genomu kritické pro virovou replikaci Nízká toxicita: virový vektor by měl mít minimální vliv na hostitelskou buňku. Stabilita: Některé viry jsou geneticky nestabilní a mohou rychle opravit svůj genom! Buněčná specificita: Většína virových vektorů je sestavena tak, aby „infikovaly“ (1) co největší množství buněčných typů. Někdy je požadován opak, virový receptor je cíleně modifikován (2) k určitému typu buněk. Identifikace: K virovým vektorům jsou přidány určité geny, které pomáhají k jejich identifikaci, markery.

Genová terapie s adenovirovým vektorem

„Packaging“ a transdukce s lentivirovým vektorem

Vektory (nevirové) Ne-virové metody mají určité výhody před virovými metodami, jako je možnost výroby ve velkém měřítku a nízká imunogenicita Vektorová technologie zahrnuje techniky podobné virovým. transfekce (introdukce nukleových kyselin do buněk) a exprese genu (proces při kterém je genová informace z genu užita k syntéze funkčního genového produktu

Nevirové možnosti Přímé uvedení terapeutické DNA Jen s určitou tkání Vyžaduje velké množství DNA Vytvoření umělé lipidové sféry s vodním jádrem, liposomu Nese terapeutickou DNA Chemická vazba DNA na molekulu navázanou na specifický buněčný receptor DNA je obklopena buněčnou membránou Méně efektivní  Pokusy s vytvořením 47 chromozomu Existuje vedle ostatních 46 Může nést hodně informací Jak dostat tak velkou molekulu skrz membránu?

Hlavní problémy genové terapie Stále experimentální Stále neschválená regulačními autoritami Málo zkušeností, krátkodobé poznatky, bez aplikace nebude více zkušeností Imunitní odpověď – snižuje účinek a znemožňuje opakování Problémy bezpečnosti virových vektorů Multigenová onemocnění – kardiovaskulární choroby, Alzheimerova choroba nebo diabetes… jsou výsledkem kombinovaného efektu mnoha genů

Antisense oligonukleotidy

Antisense oligonukleotidy Jednovláknová DNA nebo RNA komplementární k vybrané sekvenci. Antisense aRNA blokuje translaci proteinů určitých vláken messenger mRNA vazbou na ně. Antisense DNA může být užita k cílení na specifickou komplementární RNA (kódující nebo nekódující proteiny) RNA.

Antisense oligonukleotidy Fomivirsen schválen FDA v roce 1998 v léčbě cytomegalovirové retinitisdy 2013 mipomersen schválen FDA homozygotní familiární hypercholesterolémie V současnosti je více než 40 látek ve výzkumu včetně těch proti krvácivým horečkám Marburg a Ebola, s indikacemi v onkologii, HIV/AIDS, Duchennovou muskulární dystrofií…

Antisense oligonukleotidy Zvážit somatické vs. geny zárodečných buněk. Používání genů zárodečných buněk je zakázáno. Genová terapie je omezena na somatické buňky a onemocnění, která jsou vyvolána jedním genem.

Cílená protinádorová terapie

Cílená léčba v onkologii Malé molekuly zasahující do intracelulární transdukce signálu (inhibitory) EGFR (epiteliální) Erlotinib Lapatinib (duální) Gefitinib VEGFR (vaskulární endoteliální) Sorafenib Pazopanib PDGFR (trombocytární = platelet derived) Imatinib

ErbB receptor ErbB jsou receptory typu 1 tyrosin kinázové rodiny Představují 4 transmembránové glykoproteiny ErbB1 - ErbB4 (HER1 - HER4) Struktura ErbB receptoru - 3 domény Extracelulární (1) Transmembránová (2) Cytoplazmatická s TK aktivitou (3) Obdobná struktura i u dalších TK receptorů (VEGFR a PDGFR) (1) (2) (3)

Dimerizace ErbB receptoru 2 molekuly ErbB receptoru se spojí (homo / hetero forma) Tato aktivní forma je schopna přenášet externí stimuly do buňky

Dimerizace ErbB receptoru

ErbB a nádory Zvýšená exprese Mutace na Autokrinní smyčka ErbB1 nebo ErbB2 Mutace na ErbB1 Autokrinní smyčka Všechny stavy jsou potenciálně maligní

Strategie cílené léčby Ligand-toxin konjugáty antagonisté mAb TK inhibitory Y Y Antisense oligonukleotidy

Místa zásahu malých molekul mAb se váží na extracelulární epitopy nemusí rozeznat mutanty Y Proteolytické štěpení Y Mutace Y x Malé molekuly působí i na mutanty neboť mají jiné vazebné místo

VEGF receptory v angiogeneze TKI VEGF-A, -C, -D, -E PlGF VEGF-A, -B VEGFR-2 / KDR VEGF-C, -D VEGFR-1 / Flt-1 PI3-K PI(4,5)P2 PI(4,5)P2 VEGFR-3 PI(3,4,5)P3 P DAG PTEN PLCg + PKC IP3 Sck RAS P PDK1,2 P FAK Ca++ RAC RAF Akt/PKB Angiogenesis is the process by which new blood vessels are formed from existing vessels. It is required for tumor growth and is an early and possibly rate-limiting step in cancer progression. MEK Permeability Survival Angiogenesis and lymphangiogenesis, the development of lymphatic vessels, are regulated by VEGFRs expressed on endothelial cells The VEGFR ligands (VEGF-A, -B, -C, -D, -E, and placenta growth factor [PlGF]) bind to and activate the intracellular kinase activity of specific VEGFRs Blocking the binding of VEGFs to their receptors or inhibiting the kinase activity of VEGFRs is being investigated in the treatment of various tumor types Novartis Oncology is investigating agents that inhibit the kinase activity of all 3 VEGFRs Paxillin ERK Migration Angiogenesis Lymphangiogenesis

Angiogenéza nutnost pro růst solidních tumorů Solidí nádory nad 1-2 mm3 potřebují pro další růst zvýšenou dodávku kyslíku a živin z krevního řečiště To může zajistit angiogénza 1-2 mm3

Stimulace angiogenézy sekrecí angiogenních faktorů Nádorová angiogenéza začíná jako odpověd´ rostoucího nádoru na hypoxické a další stimuly sekrecí angiogenních faktorů

Angiogenních faktory a vaskulárí tkáň Angiogenní faktory, působí na normální vaskulární endotelové buňky tak, že stimulují jejich řůst a dělení jehož výsledkem je novotvorba krevních cév

VEGF rodina patří mezi zásadní tumorem secernované angiogenní faktory Vaskulární endoteliální růstové faktory (VEGF) mají zásadní význam jako signální molekuly secernované nádory Stimulují angiogenézu a lymfangiogenézu Existuje 5 členů rodiny VEGF: (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E) VEGF-E VEGF-D VEGF-A VEGF-C VEGF-B

VEGF se váže na VEGFR receptory endoteliální buňky VEGF se váží na povrchobé receptory endoteliálních buněk. family members Existují 3 VEGF receptory: VEGFR-1, VEGFR-2, a VEGFR-3 VEGFR-1 a VEGFR-2 stimulují angiogenézu, VEGFR-3 stimulují angiogenézu a lymfangiogenézu VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

Různí členové VEGF rodiny se váží a aktivují různé VEGF receptory VEGFR-1 je aktivován VEGF-A a VEGF-B VEGFR-2 je aktivován VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D, a VEGF-E VEGFR-3 je aktivován VEGF-C a VEGF-D

Angiogenéza podporuje růst nádorů a metastázy Novotvorba krevních a lymfatických cév umožňuje růst solidních nádorů a vzdálené metastázy. Inhibice nádorové angiogeneze může proto inhibovat nádorový růst a jeho šíření.

Metody k potlačení angiogeneze Blokáda angiogenních faktorů suramin protilátky proti VEGF (bevacizumab) protilátky proti receptoru pro VEGF inhibitory proteinkináz receptoru pro VEGF (sorafenib, semaxanib, pazopanib, SU6668, ZD4190)

Monoklonální protilátky podrobněji

Biologická léčba v revmatologii a dalších indikacích (l) Inhibitory TNF alfa INN VÝROBNÍ NÁZEV adalimumab HUMIRA infliximab REMICADE golimumab SIMPONI etanercept ENBREL kertolizumab-pegol CIMZIA

Adalimumab – mechanismus účinku rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami čínských křečků specificky se váže na TNFα a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk. rovněž moduluje biologickou odpověď, která je indukována nebo regulována TNF, včetně změn hladin adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů (ELAM-1, VACM-1 a ICAM-1 při IC50 0,1-0,2 nM).

Adalimumab – indikace aktivní revmatoidní artritida ve věku 13 až 17 let u polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy. aktivní a progresivní psoriatická artritida závažná aktivní ankylozující spondylitida závažná aktivní Crohnova choroba psoriázá bez odezvy na jiné druhy léčby

Infliximab – mechanizmus účinku chimérická lidská-myší monoklonální protilátka váže se s vysokou afinitou na rozpustné a transmembránové formy TNFα, ale ne na lymfotoxin α (TNFβ). Infliximab inhibuje funkční aktivitu TNFα v širokém spektru in vitro biologických metodik. Infliximab zabraňoval vývoji polyartritidy u transgenických myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako výsledek vrozené exprese lidského TNFα, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil léčbu erodovaných kloubů. In vivo tvoří infliximab velmi rychle stabilní komplexy s lidským TNFα, a současně s tím ztrácí TNFα svou bioaktivitu.

Infliximab – indikace revmatoidní artritida. Crohnova choroba, pokud jde o závažnou formu onemocnění či dochází-li k tvorbě píštělí ulcerózní kolitida ankylozující spondylitida psoriatická artritida psoriáza bez odezvy na jiné druhy léčby

Golimumab – mechanizmus účinku lidská IgG1κ monoklonální protilátka produkovaná linií myších hybridomových buněk technologií rekombinance DNA vytváří vysoce afinitní, stabilní komplexy se solubilními i transmembránovými bioaktivními formami lidského TNF-α, čímž brání vazbě TNF-α na jeho receptory. vazba lidského TNF golimumabem, neutralizuje TNF-α -indukovanou expresi adhezních molekul- E-selektinu, adhezních molekul cévních buněk VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule ) a mezibuněčných adhezních molekul ICAM-1 (intercellular adhesion molecule ) na buněčném povrchu lidských endoteliálních buněk. In vitro golimumab také potlačoval TNF-indukovanou sekreci interleukinu (IL)-6, IL-8 a faktoru stimulujícího kolonie granulocytůmakrofágů (granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) lidskými endoteliálními buňkami.

Golimumab – indikace aktivní revmatoidní artritida aktivní a progresivní psoriatická artritida závažná aktivní ankylozující spondylitida bez odezvy na jiné druhy léčby

Etanercept – mechanismus účinku Většina patologických procesů v kloubu s revmatoidní artritidou a ankylozující spondylitidou anebo v kůži u ložiskové psoriázy je ovlivňována prozánětlivými molekulami, které jsou součástí procesů řízených TNF. Etanercept je kompetitivní inhibitor vazby TNF na povrchové buněčné receptory, vytvoření biologicky neaktivního TNF zabrání buněčné odpovědi. Etanercept může ovlivňovat i buněčnou odpovědˇ řízenou dalšími molekulami, indukovanými prostřednictvím TNF (např. cytokiny, adhezivní molekuly nebo proteinázy).

Etanercept – mechanismus účinku vazba a neutralizace pouze solubilního TNF-a; váže i TNF-b (lymfotoxin) TNF-b (lymfotoxin) Solubilní TNF-a TNF-a vázaný receptorem Etanercept (solubilní TNF-receptor) One approach to TNF inhibition has been the development of artificial constructs created by fusing 2 recombinant soluble TNF receptor molecules with the Fc portion of human immunoglobulin. This slide shows in three dimensions the combination of soluble TNF receptor fusion proteins with soluble TNF. These constructs bind soluble TNF- and TNF-, but do not bind and neutralize membrane-bound TNF-.1   Enbrel [prescribing information]. Seattle, WA: Immunex Corporation; 2002.

Etanercept – indikace revmatoidní artritida polyartikulární juvenilní idiopatická artritida od 4 do 17 let psoriatická artritida ankylozující spondylitida plaková psoriáza bez odezvy na jiné druhy léčby Potenciální indikace – alzheimerova choroba

Kertolizumab-pegol – mechanismus účinku PEGylovaný TNF inhibitor blokuje účinek TNF, a substance vytvářené buňkami imunitního systému jenž působící zánět. PEGylace prodlužuje účinek takže lze podávat každé 4 týdny.

Kertolizumab-pegol – indikace Crohnova nemoc revmatoidní artritida

Biologická léčba v revmatologii a dalších indikacích (Il) Inhibitory interleukinu INN VÝROBNÍ NÁZEV tocilizumab ROACTEMRA anakinra KINERET ustekinumab STELARA efalizumab* RAPTIVA *Pro nedostatek účinku pozastavena registrace v EU

Tocilizumab – mechanismus účinku Váže se specificky jak na rozpustnou, tak i membranózní část receptorů IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). Tocilizumab inhibuje přenos signálu zprostředkovaného sIL-6R a mIL-6R. IL-6 je pleiotropní pro-zánětlivý cytokin produkovaný různými typy buněk včetně T a B-buněk, monocytů a fibroblastů. IL-6 se účastní rozličných fyziologických procesů, jako je aktivace T-buněk, indukce sekrece imunoglobulinů, indukce syntézy jaterních proteinů akutní fáze a stimulace hemopoézy. IL-6 se podílí na patogenezi onemocnění včetně zánětlivých onemocnění, osteoporózy a neoplazmat.

Tocilizumab – indikace v kombinaci s metotrexatem je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří na předchozí terapii jedním nebo více tradičními DMARD nebo antagonisty TNF neodpovídali dostatečně, nebo ji netolerovali.

Anakinra – mechanismus účinku neutralizuje biologickou aktivitu interleukinu-1α (IL-1α) a interleukinu-1β (IL-1β) kompetitivní inhibicí jejich vazby na receptor typu I pro interleukin-1 (IL-1RI). Interleukin-1 (IL-1) je klíčovým prozánětlivým cytokinem, který zprostředkovává řadu buněčných odpovědí včetně reakcí významných při zánětlivých procesech synoviální tkáně.

Anakinra – indikace indikována k léčbě známek a symptomů revmatoidní artritidy v kombinaci s methotrexatem u pacientů s nedostatečnou odpovědí na samotný methotrexat.

Ustekinumab – mechanismus účinku I zcela lidská IgG1κ monoklonální protilátka váže se s vysokou afinitou a specificitou na protein p40, podjednotku lidských cytokinů IL-12 a IL-23. inhibuje aktivitu lidských IL-12 a IL-23 brání těmto cytokinům v navázání na jejich receptorový protein IL-12R1, exprimovaný na povrchu imunitních buněk. nemůže se vázat na IL-12 a IL-23, které jsou již navázány na IL-12R1 povrchové receptory buněk. Je proto nepravděpodobné, že by ustekinumab přispíval ke komplementem nebo protilátkami zprostředkované cytotoxicitě buněk s tímto receptorem.

Ustekinumab – mechanismus účinku II IL-12 a IL-23 jsou heterodimerické cytokiny, které jsou secernovány aktivovanými buňkami prezentujícími antigen, jako jsou makrofágy a dendritické buňky. IL-12 a IL-23 se účastní imunologických funkcí tím, že se podílejí na aktivaci natural killer (NK) buněk a diferenciaci a aktivaci CD4+ T buněk. abnormální regulace IL-12 a IL-23 jsou spojeny s chorobami zprostředkovanými změnou imunity jako je psoriáza. Ustekinumab zabraňuje IL-12 a IL-23, aby se podílely na aktivaci imunitních buněk, jako je intracelulární signalizace a sekrece cytokinů. Proto se předpokládá, že ustekinumab tímto mechanismem přerušuje signalizaci a cytokinové kaskády, které jsou významnou součástí patologie psoriázy.

Ustekinumab – mechanismus účinku Plně humánní IgG1 monoklonální protilátka proti IL-12/23 p40 subjednotce, váže se na p40 protein, který je společný pro IL-12 a IL-23 a brání vazbě s jejich receptorem interleukin-12Rb

Ustekinumab – indikace středně těžké až těžké plakové psoriázy u dospělých, u kterých selhaly jiné systémové léčby, včetně podávání cyklosporinu, methotrexátu

Biologická léčba ostatních onemocnění (I) INN VÝROBNÍ NÁZEV palivizumab SYNAGIS basiliximab SIMULECT omalizumab XOLAIR natalizumab TYSABRI abciximab REOPRO

Biologická léčba ostatních onemocnění (II) INN VÝROBNÍ NÁZEV denosumab PROLIA kanakinumab ILARIS rilonacept RILONACEPT REGENERON

Palivizumab – mechanismus účinku Humanizovaná IgG1K monoklonální protilátka cílená na epitop v místě A antigenu fúzního proteinu respiračního syncytiálního viru (RSV). Skládá z lidských (95%) a z myších (5%) sekvencí protilátek. Má silný neutralizační a fúzi-inhibiční účinek proti A i B subtypu RSV.

Palivizumab – indikace J06BB16 k prevenci závažného onemocnění dolních cest dýchacích, které vyžaduje hospitalizaci a je způsobené respiračním syncyciálním virem (RSV) u dětí s vysokým rizikem onemocnění RSV

Basiliximab – mechanismus účinku myší/lidská chimerická monoklonální protilátka (IgG1k), proti alfa řetězci receptoru pro interleukin-2 (antigen CD25), (vyskytuje se na povrchu T-lymfocytů jako odpověď na antigenní podnět.) specificky se váže s vysokou afinitou na antigen CD25 u aktivovaných T-lymfocytů s expresí vysoce afinních receptorů pro interleukin-2 (IL-2R). je zabráněno navázání interleukinu-2, (kritický signál pro proliferaci T-buněk u celulární imunitní odpovědi v rámci odmítnutí allograftu). úplná a trvalá blokáda receptorů interleukinu-2 je zachována tak dlouho, dokud jsou sérové hladiny basiliximabu vyšší než 0,2 ug/ml (obvykle do 4–6 týdnů po podání).

Basiliximab – indikace profylaxi akutní rejekce orgánu u allogenních transplantací ledvin de novo dospělých i pediatrických pacientů (1-17 let) užívá se společně s cyklosporinem

Omalizumab – mechanismus účinku váže se na IgE, blokuje vazbu IgE k FCe RI* (receptorům s vysokou afinitou k IgE), redukuje se volný IgE, využitelný ke spuštění alergické kaskády. u atopických pacientů působil nápadný pokles FCe RI receptorů na bazofilech. uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených omalizumabem bylo snížené přibližně o 90% po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou. *e = epsilon

Omalizumab – indikace R03DX05 humanizovaná monoklonální protilátka, odvozená z rekombinantní DNA se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE). Protilátka je typu IgG1 kappa, složená ze skeletu lidské protilátky a z části odvozené z myší monoklonální protilátky, která váže IgE Indikace: pouze u pacientů s astmatem vyvolaným prokazatelně IgE

Natalizumab – mechanismus účinku selektivní inhibitor adhezní molekuly váže se na α4-podjednotku humánních integrinů, která má vysokou expresi na povrchu všech leukocytů s výjimkou neutrofilů. specificky se váže na α4β1 integrin blokující interakci s jeho analogickým receptorem, vaskulární buněčnou adhezní molekulou - 1 (VCAM-1), a ligandy osteopontinu a alternativně spojenou doménou fibronektinu, spojovacího segmentu - 1 (CS-1). blokuje interakci α4β7 integrinu s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou - 1 (MadCAM-1).

Natalizumab – indikace L04AA23 rekombinantní humanizovaná protilátka proti α4-integrinu, produkovaná linií myších buněk na základě technologie rekombinantní DNA. Indikace: v monoterapii jako léčba upravující onemocnění u pacientů s vysoce aktivní relabující-remitující roztroušenou sklerózou

Abciximab – mechanismus účinku Fab fragment chimerické monoklonální protilátky 7E3 proti glykoproteinovému IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptoru na povrchu lidských destiček. inhibuje agregaci destiček zabráněním navázání fibrinogenu, von Willebrandova faktoru a ostatních adhezivních molekul na GPIIb/IIIa receptory aktivovaných destiček. rovněž se váže na vitronectinový (αvbeta3) receptor, umístěný na povrchu destiček a endotelových buněk. Vitronektinový receptor zprostředkovává pro-koagulační vlastnosti destiček a proliferativní vlastnosti buněk endotelu a hladké svaloviny v cévní stěně. Díky této dvojí specifitě blokuje efektivněji spuštění kaskády vzniku trombinu, která následuje po aktivaci destiček, než přípravky, které jsou zaměřené pouze na GP IIb/IIIa.

Abciximab – indikace B01AC13 blokuje glykoproteinový receptor IIb/IIIa na povrchu lidských destiček Indikace perkutánní koronární intervence Prevence ischemických kardiálních komplikací u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenční zákrok ( balónková angioplastika, aterectomie, umístění stentu). nestabilní anginy pectoris Krátkodobé (1 měsíc) snížení rizika infarktu myokardu u pacientů se syndromem nestabilní anginy pectoris , u kterých chybí odpověď na konvenční terapii a kteří jsou kandidáty na perkutánní koronární intervenční zákrok.

Denosumab – mechanizmus účinku M05BX04 Denosumab: lidská monoklonální protilátka (IgG2), s vysokou afinitou i specificitou se váže na RANKL a zabraňuje aktivaci jeho receptoru, RANK, na povrchu osteoklastů a jejich prekurzorů. Zabráněním interakce RANKL/RANK inhibuje tvorbu, funkci a životnost osteoklastů a tím snižuje resorpci kortikální a trabekulární kosti.

Denosumab – indikace Osteoporóza u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin Léčba úbytku kostní hmoty u mužů následkem hormonální ablace (s rakovinou prostaty)

Kanakinumab - mechanizmus účinku L04AC08 Plně humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu-1 beta (IL-1 beta) isotypu IgG1/kappa Váže se s vysokou afinitou specificky na lidský IL-1 beta a neutralizuje biologickou aktivitu lidského IL-1 beta blokádou jeho interakce s receptory pro IL-1 Zabraňuje IL-1 beta indukované aktivaci genů a tvorbě zánětlivých mediátorů.

Kanakinumab - indikace L04AC08 Muckle-Wellsův syndrom (MWS); Multisystémové zánětlivé onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku (NOMID) / chronický infantilní neurologický kožní a kloubní syndrom (CINCA); Těžké formy familiárního chladového autozánětlivého syndromu (FCAS) / familiární chladová kopřivka (FCU) projevující se dalšími známkami a příznaky mimo chladem indukované kopřivky

Rilonacept - mechanizmus účinku L04AC04 Dimerní fúzní protein, který obsahuje ligand vázající domény extracelulárních částí humánního typu I receptoru pro interleukin 1 (IL-1RI) a přídatný protein receptoru IL-1 (IL-1RAcP), spojené lineárně s Fc částí humánního IgG1. Váže se k cytokinu IL-1 a blokuje jeho aktivitu a váže oba IL-1beta a IL-1alfa, které jsou primární prozánětlivé cytokiny zapojené do mnoha zánětlivých onemocnění. Také se váže k endogennímu antagonistovi receptoru IL-1 (IL-1ra), ale s nižší afinitou než IL-1beta nebo IL-1alfa.

Rilonacept - indikace L04AC04 Muckle-Wellsův syndrom (MWS) Familiární chladový autozánětlivý syndrom (FCAS)