Neurodegenerativní nemoci

Elektrická a magnetická detekce změn EEG Transkraniální magnetická stimulace (TMS) Positronová emisní tomografie (PET) Magnetická rezonance (MRI)

Obrázky PET

Komunikace mezi neurony Akční potenciál dle zákona „vše nebo nic“ Elektrický impuls podél axonu Influx kationtů v důsledku tlaku, napětí, světla nebo stimulace dalšími neurony Excitační a inhibiční synapse Existence prahu Je nutno dosáhnout prahu podráždění Je možno měnit charakteristiky akčního potenciálu

Hematoencefalická bariéra Vhodnější možná termín bariéra mezi krví a mozkomíšním mokem Dynamický proces molekulárního průniku vzhledem k průtoku CSF. Koncentrace CSF proteinů zavisí na tom, odkud pocházejí (krev nebo mozek). Koncentrace proteinů pocházejících z krve se kontinuálně zvyšuje na jejich cestě z komor do páteřního kanálů v důsledku pasivní difúze. Pohybová energie CSF pocházi z tlakového rozdílu mezi arteriálním a venózním systéme. Pokud hematoenecefalická bariéra nefunguje optimálně, koncentraci kevních bílkovin moduluje v primárně průtok CSF; pokles průtoku CSF zvyšuje miolekulární průnik krevních bílkovin

 -Synuklein Tento presynaptický protein (140 AK) je hlavní složkou intracelulárních agregátů tzv. Lewyho tělísek (PD). Zatím identifikovány tři missense mutace v genu SNCA, který kóduje synuklein u pacientů s familiárním parkinsonismem s poklesem kognitivních funkcí. Dynamika synukleinu in vivo je závislá na mnoha metabolických funkcích, zejména souvisejících s proteasomovou a lysosomální aktivitou. Pokles koncentrace v CSF u neurodegenerativních nemocí; neví se přesně, proč.

Amyloid-  -Peptidy Různě dllouhé Amyloid-  (A ) peptidy vznikají během enzymatického štěpení 120 kDa transmembránového amyloidového prekurzorového proteinu (APP) třemi různými sekretázami  -sekretázou (BACE-1) a  - sekretázou a metaloproteázou  -sekretázou. Vznikající peptidy mají různou tendenci agregovat, což záleží na jejich délce a stupni postranslační oxidace. Amyloidní plaky v mozku pacientů s AD se skládají zejména z karboxyterminálně prodloužených form A peptidů, jako je A 1-42.

Tau Protein Fosfoprotein tau (68 kDa) je nativně nezavinutý protein psojený s mikrotubuly, který je zodpovědný za stabilizaci mikrotubulů. Neurofirilární změť se často nachází u pacientů s AD. Jená se o proteinová filamenta ve formě stabilních nerozpustných polymerů tohoto tau proteinu. Afinita k mikrotubulům je dána různou mírou fosforylace na 79 možných místech. U nemocí s těmito strukturami je tau protein hyperfosforylován jetě dříve, než dojde k tvorbě změtí. Hodnota CSF celkového proteinu tau u pacientů s AD and 900 pg/mL u Creutzfeldt-Jakobovy nemoci (CJD) pg/mL, reflecting the intracellular fraction due to massive neuronal cell loss Obecněji jako obecný marker pro ztrátu neuronů

Tau Protein Kvantifikace fosforylace tau proteinu v CSF může pomoci v DD pro AD oproti jiným neurodegenerativním nemocem.

Alzheimerova nemoc Cerebrovaskulární a neuronální dysfunkce vedoucí k progresivní ztrátě kognitivních funkcí Tau protein a extracelulární amyloidové plaky, jejich základní součástí je peptid amyloid β (Aβ). Aβ (38–43 AK) je to vedlejší proteolytický produkt amyloidového prekurzorového proteinu (APP) tvořeného následným štěpením β-sekretázou a γ-sekretázou Oligomeric Aβ druhy (nejmenší jsou dimery) jsou nejvíce synaptotoxic forms. Časný začátek AD (<1%) je způsoben mutacemi v APP, presenilinu 1 (PSEN1) nebo presenilinu 2 (PSEN2), které vedou ke zvýšené tvorbě APP.

LRP=low-density lipoprotein receptor-related protein

K předchozímu obrázku. Clearance Aβ se může uskutečnňovat několika cestami: 1 Transcytóza řízená LRP (purpurová, receptor) přes hematoencefalickou bariéru (červeně, kapiláry) odstraňuje Aβ z CSF a přesunuje jej do krve. Tato degradace Aβ ve svalovině cév a v pericytech snižuje Aβ také v extracelulárním prostoru (modře, buňky), 2 solubilní LRP (purpurová, solubilní receptor) zvyšuje clearance Aβ a snižuje hladiny volného Aβ v cirkulaci 3 Aβ chaperony v CSF jako izoformy ApoE mohou redukovat clearance Aβ způsobem závislým na izoformě (apoE4 > apoE3 nebo apoE2) 4 clearance Aβ mikrogliemi a perivaskulárními mozkovými makrofágy (oranžová, buňky) z mozkového parenchymu a perivaskulárních prostor, 5 přímá enzymatická degradace Aβ v mozku (zeleně, enzymy), 6 eliminace Aβ z perivaskulárních prostor pasivní drenáží, ovlivněnou pulsním arteriálním průtokem 7 jiné?

MYOCD a SRF hypotéza arteriální patofyziologie u AD. Vysoké hladiny SRF-MYOCD V AD VSMC připsívák hypoperfúzimozku u AD (bílá cesta) zvýšenou expresí kontraktilních proteinů (=„ smooth muscle (SM) α-actin, calponin, a myosin heavy chain (MHC) a zvýšeby increasing the expression of genes that regulate calcium homeostasis. This leads to arterial hypercontractility, reduced resting cerebral blood flow (CBF) and attenuated CBF responses to brain activation, which ultimately creates a chronic hypoperfusion state. Furthermore, SRF-MYOCD potentiate CAA and focal brain Aβ accumulation (yellow pathway) via CArG-box dependent activation of SREBP2, which acts as transcriptional suppressor of LRP, a key Aβ clearance receptor

ALS Amyotrofická laterální skleróza Progresivní, fatální onemocnění se selektivní ztrátou horních i dolních motoneuronů Končetinová a obličejová motorická slabost, atrofie, spasticita, smrt. Prevalence 4–6 na osob. Sporadická (sALS) Familiární forma (fALS). Mutace v genu pro Cu/Zn SOD1.. Výskledek komplexní neurotoxické kaskády, která zahrnuje abnormální agregaci proteinů, dysfunkci proteosomu, defekty axonálního transportu, oxidativní poškození, mitochondriální defekty, poruchy homeostázy kalcia, aktivaci apoptozy.

Sclerosis multiplex Nejčastější zánětlivé onemocnění CNS Přítomnost fokálních T buněk, makrofágových infiltrátů, demyelinizace a axonální ztráta. Dvě základní formy: Relabující remitentní, 90%, hlavně ženy (2:1) Primární progresivní. CD4+ autoreaktivní T buňky. HLA-DR15 haplotyp u Kavkazanů (DRB1 1501, DRB5 0101, DQA1 0102, DQB1 0602) nese nejsilnější genetické riziko.

Děkuji vám za pozornost