Některé nemoci žaludku a střev

Helicobacter pylori Vysoce úspěšný lidský mikrobiální patogen, který infikuje žaludek u více než poloviny světové populace. Indukuje chronickou gastritidu, peptické vředy a méně často i rakovinu žaludku. Klíčovým patogenetickým momentem kancerogeneze ve vztahu k H. pylori je zřejmě chronická nerovnováha mezi apoptózou a proliferací epiteliálních buněk Rozhodující pro epiteliální proliferaci je hustota kolonizace H. pylori.

Helicobacter pylori Předpokládá se, že H. pylori má limitovanou dodávku živin ve své ekologické nice. Destrukce tkání indukovaná ROS proto může favorizovat růst H. pylori. Prerekvizitou pro bakteriální přežití je schopnost uniknout destrukci neutrofily, čili schopnost uniknout fagocytóze. H. pylori indukuje neutrofilní infiltraci a inhibuje fagocytózu.

Schematické prezentace mechanismů závislých a nezávislých na kyslíku v průběhu neutrofilní fagocytózy bakterií Mechanismy nezávislé na kyslíku ovlivňují obsah granulí Mechanismy závislé na kyslíku zahrnují NADPH-cestu

Důležité kroky v patogeneze nemocí žaludku, které jsou spojeny s Helicobacter pylori Pro kolonizaci žaludeční sliznice H. pylori je podstatná přítomnost ureázy a motilita. a Motilitu H. pylori je možno řídit chemotaktickými gradienty, vytvářenými ureou, bikarbonáty nebo hladinami pH. b Některé bakterie adherují na epitel a ovlivňují signální transdukci, což vede c k cytoskeletální přestavbě a tvorbě „patky“. Ta má za následek pohlcení bakterií, polymerizace aktinu a tyrozinovou fosforylaci buněčných proteinů hostitele. d Toxin VasA a ureáza způsobují cytotoxické poškození žaludečního epitelu a bakterie (cagA+ kmeny) stimulují NF-  B a uvolnění zánětlivých mediátorů (IL-8), což vede k atrakci makrofágů a neutrofilů. e Tento buněčný infiltrát v l. propria způsobuje zánětlivou reakci (chronickou aktivní gastritidu), což je podklad celé patologie podmíněné H. P.

Signální transdukce závislá a nezávislá na sekrečním systému typu IV

Signální transdukce závislá na sekrečním systému typu IV Vede k indukci prozánětlivých cytokinových a chemokinových genů, aktivaci transkripčních faktorů časné odpovědi (NF-  B a AP-1), GTPáz a na stres odpovídajících kináz (JNK a p38).

Signální transdukce nezávislá na sekrečním systému typu IV Nezávisle na tomto sekrečním systému Helicobacter pylori reguluje promotory genů, které se účastní v sekreci HCl (histidin dekarboxyláza) v syntéze prostaglandinů (COX-2) v syntéze transkripčních faktorů (BP (  -protein)- 1, BP-2, USF (upstream stimulatory factor) -1, USF-2 a CREB (c-AMP responsive element binding protein) proliferačních GTPáz MAP (mitogen activating) kináz

Signální transdukce závislá a nezávislá na sekrečním systému typu IV

Helicobacter pylori aktivuje receptorové tyrozinové kinázy Indukuje aktivitu receptorových tyrozinových kináz, jako je EGFR (epidermal growth factor receptor), Her2-Neu (ErB-2) a c-Met v epiteliálních buňkách. Efektorový protein H. pylori CagA aktivuje nebo alteruje c-Met, což vede k proliferačním a motogenním odpovědím. C-Met receptor podporuje přežití epiteliálních buněk a ovlivňuje jejich rozptyl a případné kvalitativní změny směrem k fibroblastické morfologii, což se stává během rozvoje a progrese tumoru.

Kaskáda TMPS („triple membrane passing signal“) H. pylori stimuluje transaktivaci EGFR cestou TMPS. Aktivace EGFR zahrnuje aktivitu „G- protein coupled“ receptoru (GPCR) a TMPS, které závisí na extracelulárním štěpení pro-heparin –binding epidermal growth factor (pro HB-EGF) a signalizaci zralého HB-EGF.

Vliv Helicobacter pylori na epiteliální „tight junctions“. Sekreční systém typu IV translokuje CagA, ten vstupuje do interakce s ZO-1 a junkčním adhesivním proteinem (JAM). H. pylori ruší epiteliální bariérovou funkci, ovlivňovanou touto junkcí. Bakteriální toxin VaC řídí fosforylaci Git1 (G protein-coupled receptor kinase interactor), což vede k epiteliální erozi a tvorbě vředu.

Mechanismus hojení peptického vředu a účast HSP („heat shock protein“)

Mechanismus cytoprotekce ve sliznici GIT a možná účast HSP

Buněčně řízené imunitní odpovědi v tenkém a tlustém střevě Antigen prezentující buňky (APC) ve střevě prezentují luminální antigeny, které mají kontinuální přístup k slizničnímu intersticiu. Interakce APC a T buňkami aktivují T-buňky, které následně produkují IL-2 a INF , které aktivují tkáňové makrofágy. Ty uvolňují prozánětlivé cytokiny a mediátory včetně TNF- . IL-1beta, IL-12, NO a ROS. IL-12 působí zpětně na efektorové T-buňky a indukuje diferenciaci ve směru Th-1. Cytokiny a mediátory tvořené v Th-1 buňkách a makrofázích aktivují mikrovaskulární endotel, což vede k expresi adhezivních molekul, které vychytávají fagocytující leukocyty. Výsledkem celého procesu je destrukce patogenů. Při nekontrolované imunitní odpovědi sliznice může však dojít k tkáňovému poškození.

Střevní zánětlivá onemocnění (IBD) Jsou chronická idiopatická zánětlivá onemocnění tenkého nebo tlustého střeva, charakterizovaná rektálním krvácením, závažným průjmem, bolestí břicha, horečkou a úbytkem hmotnosti. Patogeneze: multifaktoriální, interakce genetických, imunitních faktorů a faktorů prostředí.

Regulace střevní odpovědi na luminální antigeny Interakce regulačních CD4+ T lymfocytů s APC aktivuje leukocyty, které uvolňují IL- 10 a TGF- . Tyto cytokiny inhibují aktivaci Th1 a aktivaci tkáňových makrofágů, navozenou Th1. Tyto regulační cytokiny také inhibují aktivaci endotelu slizničních venul, což downreguluje střevní zánětlivou odpověď.

Crohnova nemoc Je výsledkem abnormální imunitní odpovědi střevní sliznice na jeden nebo více rizikových faktorů prostředí u lidí s predisponující genetickou variantou, např. mutacemi v CARD15. Zvýšené familiární riziko ve vztahu k západnímu stylu života, dietě, bakteriím (psychrotropní), domácí hygieně (ledničky!!!-“cold chain hypothesis“).

Psychrotropní bakterie Listeria monocytogenes Yersinia enterocolitica Clostridium botulinum Bacillus cereus Yersinia sp. prokázána PCR metodou ve dvou studiích ze střevních bipsií pacientů s Crohnovou chorobou. Y. produkuje ureázu, HSP.

Patogeneze Crohnovy choroby Prostorové predispozice ke vzniku lézí: Léze se objevují v místech s vysokou hustotou lymfoidních folikulů. Nejvyšší incidence Crohnovy choroby v tenkém střevě ve třetí dekádě, 5-10 let po dosažení maximální denzity Peyerských plak v tenkém střevě, což zřejmě odpovídá chronické infekci. Incidence v tlustém střevě nezávislá na věku (rozptýlené lymfoidní folikuly, nepodléhající podstatnější variaci v hustotě v průběhu života).

Genetický podklad CN 3 mutace v genu CARD15 (G702R, R908W a 1007FS). Ve středověku zřejmě vedly k selektivní výhodě v průběhu morových epidemií, protože mutované varianty reagovaly silněji proti Y. pestis. Po vytlačení Y. pestis a jejímu nahrazení méně virulentními kmeny Y. psudotubeculosis a Y. enterocolica možná neadekvátní imunitní odpověď těchto variant?

Gastriny, cholecystokininy a rakovina GIT Gastrin a cholecystokinin stimulují sekreci žaludeční šťávy a pankreatických enzymů. Gastrin se sekretuje G buňkami žaludečního antra Cholecystokinin je syntetizován v duodenu Gastrin 17 se váže na receptory CCK-1 a CCK-2 („seven transmembrane domain receptors“). Prekurzorové formy gastrinu se vážou na CCK- C (účastní se v  -oxidaci MK), přítomný i neoplastických buněčných liniích.