Praktika z obecné farmakologie III.r.: medici Farmakokinetické interakce na úrovni biotransformace a eliminace léčiv Klíčová slova nebo pojmy: Eliminace léčiv biotransformace enzymy cytochromu P450 a P-gp Farmakokinetická léková interakce

Jméno VJ Vstupní požadavky Obsah/Struktura Výstupy Farmakokinetické interakce Klíčová slova: Biotransformace CYP P450 a P-gp Eliminace léčiv Farmakokinetické interakce způsobené indukcí nebo inhibicí metabolizmu léčiv a) Lincová & Farghali (L-F) Základní a aplikovaná farmakologie, 2. vyd. 2007 nebo Rang & Dale's (R-D) Pharmacology, 6th ed. 2007 nebo 7th ed. 2012 b) poznatky z přednášek (VJ 1,3) tj. o farmakokinetikce a její aplikace v klin. praxi + biotransformace a eliminace léčiv, význam lék. Interakcí (prof. Bultas) TEST k zápočtu: FARMAKODYNAMIKA I + farmakologie vegetativního nervového systému / VJ 3,5,6, 8/ Kvíz – biotransformace a eliminace léčiva, lékové interakce Typy lékových farmakokinetických interakcí (na úrovni biotransformace a exkrece) – procvičení v AISLP, příp. micromedex: Claritromycin+simvastatin=? Levonorgestrel s čím není optimální užívat Příp. kazuistika demonstrující význam znalosti týkající se metabolizmu léčiv (rejekce štěpu ledviny při léčbě cyklosporinem a současném užívání třezalky) Procvičení preskripce HVLP Dovednosti (Know-how) Postoje (Attitude) Vidět farmakologii jako obor, který pomáhá rozumět tomu, jak léčiva působí Znalosti (Knowledge) Význam definic základních pojmů z oboru farmakokinetiky a jejich aplikace v klin. praxi jako např.: 1/ dávkování léčiv při poruše ledvin 2/ dávkování léčiv u starších pacientů 3/ dávkování léčiv, jejichž farmakokinetika se vzájemně ovlivňuje

Eliminace léčiv = metabolizmus + vylučování Metabolizmus léčiv (biotransformace) cílem je zvýšit rozpustnost ve vodě a tím exkreci ledvinami probíhá v játrech, kde jsou mikrozomální enzymy oxidázy – cytochrom P450: a/ indukce enzymů díky třezalce, rifampicinu nebo b/ inhibice enzymů při podávání např. azolových antimykotik nebo makrolidových ATB Vylučování léčiv (exkrece) ledvinami GIT a/ sliznicí b/ žlučí – možnost enterohepatálního oběhu 3. plíce: inhalační anestetika

Kde hledat info o interakcích léčiv? Vícero způsoby. I. oficiální dokumenty= SPC nebo PIL 1/ SPC –bod 4.5, podbod části 4 věnované klinickým údajům II. Lékové databáze 1/ AISLP a/ komerční CD b/ www.aislp.cz = požádat o cca 15 vstupů zdarma 2/ Micromedex: http://pez.cuni.cz, micromedex, 3.LF III. Internet: např. rešerše v databázi medline na pubmed.com IV. Knihy 1/ Brevíř (Med. Tribune): v části KI uvedeny zakázané kombinace léků 2/ Remedia compendium: č. interakce pod heslem léč. látky (INN)

Kde hledat info o interakcích léčiv? Další možnosti www.sukl.cz www.ema.europa.eu Webové stránky držitele rozhodnutí o registraci nebo místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci, zde odkaz na VPOIS (veřejně přístupná inform. služba), což je povinnost ze zákona takovouto informační službu zřídit; pak SPC, PIL atd. Edukační materiály pro lékaře poskytované farmaceut. společnostmi - specializované materiály při příležitosti uvádění léčiva na trh, zkrácené SPC, ad. www.remedia.cz (internetové str. specializovaného časopisu o léčivech)

Kvíz z lékových interakcí farmakokinet. typu A/ Užívání simvastatinu nebo např lovastatinu na snížení hladiny cholesterolu současně s antibiotikem s názvem Klacid SR, které obsahuje klaritromycin? Je možné užívat současně? Napíšete recept nebo ne? Kde a jak můžete ověřit? Demonstrace postupu B/ Další možný dotaz pacienta: “Je možné zapíjet simvastatin nebo klaritromycin grepovým džusem“? C/ Můžu zapíjet sildenafil (Viagra) džusem z citrusových plodů? D/ Bude OK řešení napsat např. fluvastatin místo simvastatinu? E/ Bude OK řešení napsat jiné antibiotikum, pokud by bylo nutné antibiotika předepisovat?

Postup v AISLP Klaritromycin + simvastatin Složka souborů s názvem farmakologie na obr. PC Zvolit ikonu AISLP Rozbalit menu výběr Název léku např. Klacid SR Rozbalit v menu třetí položku zleva „informace“ Zvolit řádek interakce a pomocí rolování myší najít druhý lék dle účinné látky tj. simvastatin Přečíst si mechanismus interakce na úrovni CYP P450-3A4 a P-gp Levonorgestrel (Postinor), s čím není vhodné kombinovat? Obdobně, nejdříve však zkusit vyhledat léky s účinnou látkou levonorgestrel

Další možné příklady kombinací léčiv k ověření levonorgestrol (Postinor) a s čím ano, nebo ne (ne s warfarinem) třezalka + cyklosporin = ne grep + simvastatin = ? grep + sildenafil nebo vardenafil novější antihistaminikum rupatadin, příp. loratadin/desloratadin ověřit, co zvyšuje hladiny těchto léčiv proti alergii (možnost potenciální výhody u jiných antihistamin. léků, že se např. cetirizin/levocetirizin nemetabolizuje v játrech) Jiné možné příklady interakcí, fakultativně: omeprazol + diazepam omeprazol+ citalopram nebo escitalopram ciprofloxacin+ agomelatin

Genetická variabilita farmakokinetiky 1/ azatioprin odbouráván enzymem thiopurinmetyltransferázou v příp. deficience tohoto enzymu by bylo nutné snížit dávku o 90%, tzn. na 10% z 100% 2/ geneticky podmíněný deficit CYP 2D6 vede asi u 8% evropanů ke zpomalení metabolizmu např. u metoprololu, venlafaxinu atd. (u venlafaxinu pořešeno vývojem akt. metabolitu venlafaxinu tj. desvenlafaxinu do optim. farmac. formy jako léčiva)

Příkl. léků s interakcemi na úrovni cyp P450 3A4 indukce CYP 3A4 1/ třezalka: CAVE i po skončení léčby (efekt na urychlení metabolizmu může být částečně patrný cca ještě 2-3 týdny po skončení užívání třezalky) a/ může se týkat i čajů, užívání doplňků z lékárny nebo b/ „Jarsin“ jako léč. přípravek 2/ rifampicin 3/ carbamazepin inhibice CYP 3A4 1/ makrolidová antibiotika klaritromycin, erytromycin 2/ azolová antimykotika ketokonazol, itrakonazol 3/ antivirotika ze skupiny inhibitorů HIV proteázy na léčbu AIDS ritonavir/lopinavir

Příkl. léků s interakcemi na úrovni CYP P450 1A2 inhibitorem 1A2 je např. fluorochinolonové antibiotikum ciprofloxacin a substrátem enzymu např. teofylin (podáván u astmatiků) nebo je substr. nové antidepresivum agomelatin. Příkl. zakázané kombinace je poté ciprofl.+agomelatine induktorem enzymu 1A2 je např. omeprazol, dále tabák (může mít význam obecně cca od více než 15 cigaret denně); pozor omeprazol je souč. inhibitor CYP 2C19

Lék. interakce farmakokinet. typu na úrovni exkrece NSAR (nesteroidní antirevmatika) + Li = snížení exkrece lithia kvůli možnému snížení glomerul. filtrace způsobené užíváním nesteroidních antirevmatik Diuretika + Li = ↑ Li Kys. Acetylsalicylová kompeticí snižuje sekreci metotrexátu

a/ tetracyklinové antibiotikum doxycyklin Enterohepatálnímu oběhu podléhá v příp. perorálního podání? Vyberte, prosím, pouze jednu možnost: a/ tetracyklinové antibiotikum doxycyklin b/ analgetikum morfin (patří mezi opiáty)

Při kouření tabáku lze případně očekávat u některých léčiv Při kouření tabáku lze případně očekávat u některých léčiv? (vyberte, prosím, pouze jednu možnost) 1/ urychlení metabolizmu 2/ zpomalení metabolizmu 3/ úroveň biotransformace léčiv zůstane při současném kouření cigaret stejná

Děkuji za pozornost a spolupráci