Tomáš Kozák FN Královské Vinohrady a 3. lékařská fakulta UK, Praha Chronická lymfocytární leukémie (CLL) a lymfom z malých lymfocytů (SLL) Tomáš Kozák FN Královské Vinohrady a 3. lékařská fakulta UK, Praha P00000.CLIENT.DRUG.Xxxxxxxxxxx.XX 18/04/2017 22:16

Základní chrakteristiky CLL a SLL Klonální onemocnění s akumulací a proliferací B lymfocytů, které se setkaly s antigenem („experienced“) a které se liší stupněm mutace genů pro V řetězce Ig. CLL: Nejčastější leukémie dospělých na západní polokouli Incidence: 2-15/100 000 v Evropě a USA Věkový medián = 65 let (cca. 15% <50 let) M:Ž = 2:1 Lymfocytóza krve, kostní dřeně, lymfadenopatie, splenomegalie a útlum kostní dřeně, imunosuprese & autoimunitní fenomény Zatím nevyléčitelná, ale…

Chronická lymfocytární leukémie: incidence Redaelli A, et al. Eur J Cancer Care 2004

Chronická lymfocytární leukémie: incidence podle věkových kategorií Redaelli A, et al. Eur J Cancer Care 2004

Nomenklatura lymfoproliferací WHO 1999: B-CLL, B- PLL, T-CLL, T-PLL SLL 2000: CLL/SLL = vždy B fenotyp B-PLL: B prolymfocytární leukémie: 2% T-PLL: T prolymfocytární leukémie: <1%

P00000.CLIENT.DRUG.Xxxxxxxxxxx.XX 18/04/2017 22:16

CD5 CD19 CD79b CD20 SmIg CD23 CD22

Diagnóza CLL CD 5+, 19+, 20+, 23+, sIg+- Perzistující lymfocytóza > 5×109/L charakteristické morfologie a monoklonálního fenotypu: CD 5+, 19+, 20+, 23+, sIg+- Vyšetření k. dřeně: není nezbytně nutné ke stanovení dg. Další vyšetření: zejména rizikové faktory …LD, 2m, FISH, mutační stav IgVH, CD38, ZAP70…. USG? CT?

Diferenciální diagnóza („spillover lymphomas“) Differenciální dg. CLL MCL FL HCL Slezina + + +/- ++ Morfologie hutný Pleomorfní různá ‘Hairy’ chromatin „cleaved“ Imunophenotyp CD5 ++ ++ - - CD23 ++ - - - CD79b - + + - SIg slabý silný silný silný CD10 - - ++ - Molek. genetika +12; del 13q bcl1 bcl2 různé (cytogenetika) 11q-, 17p- t(11;14) t(14;18)

SLL X CLL SLL: Lymfadenopatie Nepřítomnost cytopenie způsobené infiltrací KD Počet klonálních B lymfocytů v perif. krvi < 5 ×109/L Diagnóza by se měla opírat o histologické vyšetření lymfatické uzliny

Je rozdíl mezi CLL a SLL? CLL SLL

Je rozdíl mezi CLL a SLL? CLL ≥ Ly 5x109/l SLL < Ly 5x109/l

Biologie, diagnostika, léčba, prognóza CLL = SLL SLL KS I SLL KS II

Rodinný výskyt CLL U pacientů s CLL je významně vyšší výskyt CLL a dalších tumorů u příbuzných 1. řádu (10%) Věk v době manifestace CLL u příbuzných pacientů s CLL je nižší 15-58% příbuzných prvního řádu má MBL (monoklonální B lymfocytóza – lymfopatie) 5% z nich nakonec podstoupí LÉČBU pro CLL během 5 let

Monoklonální B lymfocytóza (MBL) B lymfocyty < 5x109/l Klonální původ ( CD5+, CD20+, FMC5+, SIg) Nepřítomnost lymfadenopatie a splenomegalie Nepřítomnost celkových příznaků lymfoproliferace

Tradiční představa o kinetice klonu CLL Morfologie: malé lymfocyty, velký poměr N/C, většinou bez prom. nukleolů. 99% lymfocytů ve fázi G0/earlyG1 + špatná odpověď na mitogeny in vitro Dameshkovo dogma (1967): spící klon Uniformní metabolicky neaktivní klon, primárně defekt apoptózy P00000.CLIENT.DRUG.Xxxxxxxxxxx.XX 18/04/2017 22:16

Patogeneze CLL: proliferace versus apoptóza Stromální buňky k. dřeně (niches) IL-6, SDF-1 (stromal cell–derived factor-1) MCL - 1 Prolifrace apoptóza Nurse-like cells v perif. krvi Podle: Chiorazzi N, Ferrarini M, ASH 2006

Galton 1966 : Proč v jednom případě je průběh indolentní (20-30 let) a v jiném progresivní ? „Dva typy B-CLL ???“ Hamblin TJ,Blood 1999 a Damle RN, Blood 1999 – odpověď je ano 2 typy Nemutované lymfoproliferace50% B CLL 50% B CLL

Klasifikace dle Rai, Blood 1977 stadium znaky Přežití (roky) pouze lymfocytóza > 10 I + lymfadenopatie 7 - 9 II +hepato- nebo splenomegalie 5 – 7.5 III Hb < 110g/L 2 IV Trombo < 100 g/L < 2

Klasifikace dle Bineta, Cancer 1977 Stadium znaky Medián přežití (roky) A Postižené obl.<3 12 B Postižené obl.≥3 5 - 7 C Hb <100g/L nebo trombo < 100x109 /L 2 - 4 5 oblastí: jasně definováno

Prognóza CLL, přehled faktorů aktivita onemocnění a) pokročilost a rozsah nádorové masy: RAI a BINET beta 2 mikroglobulin b) Rychlost progrese: LDT sérová TK kvalitativní ukazatele a) morfologie: prolymfocyty > 10% b) genom: CYTOGENETIKA MUTACE IGVH ZAP 70 MUTACE p53 c) fenotyp: CD38+, CD49d d) jiné: POHLAVÍ ODPOVĚĎ NA LÉČBU

Celkové přežití v závislosti na pokročilosti onemocnění 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Probability of survival 0.5 0.4 Binet stage A 0.3 Binet stage B Binet stage C 0.2 0.1 0.0 20 40 60 80 100 120 140 160 Time (Months)

LDT (lymphocyte doubling time, zdvojovací čas lymfocytů) Moeller, Blood 1999

Chromozomální abnormality u pacientů s CLL Karyotyp Počet pts. Přežití (měs.) 17p delece 23 (7%) 32 11q delece 56 (17%) 79 Normální 47 (14%) 111 12q trisomie 57 (18%) 114 13q delece 117 (36%) 133 17p- 13q- +12q Döhner et al. N Engl J Med 2000

CLL, přežití podle cytogenetické abnormity 100 325 pacientů přežití v % 80 60 13q- pouze n=117 +12 n=47 40 11q- n=56 17p- n=23 20 36 72 108 144 180 měsíce Podle Döhnera et al.

Binet A CLL: vliv karyotypu 100 Přežití v % 80 13q-, +12, norm. 60 11q- or 17p- 40 20 36 72 108 144 180 měsíce Podle Döhnera et al.

CLL : prognóza podle mutačního stavu IgVH Podle Döhnera, 2001

CLL, Binet A : prognóza podle mutačního stavu IgVH Podle Döhnera, 2001

Dosažení kompletní remise predikuje dlouhodobé přežití pacientů s CLL Odpověď n Úmrtí CR 85 31 nPR 45 19 PR 80 62 NR 74 69 1.0 0.8 0.6 Přežití 0.4 0.2 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Doba (roky) MDACC current data. P00000.CLIENT.DRUG.Xxxxxxxxxxx.XX 18/04/2017 22:16 32

Vliv MRN na přežití pacientů s CLL Moreton et al, J Clin Oncol 2005 P00000.CLIENT.DRUG.Xxxxxxxxxxx.XX 18/04/2017 22:16 33

Indikace zobrazovacích vyšetření u stagingu CLL ? Rutinní praxe Klinické studie CT 0 ? vhodné NMR, PET PET: Richter? 0 USG břicha možno 0

Klinický průběh Ve většině případů zpočátku asymptomatický Diagnóza často náhodná (50 - 80%) 80% diagnostikováno ve stadiu Rai 0, I nebo Binet A Iniciální symptomy: lymfadenopatie, organomegalie, cytopenie, „celkové příznaky“ P00000.CLIENT.DRUG.Xxxxxxxxxxx.XX 18/04/2017 22:16

„Smoldering“ B-CLL Nedifúzní typ infiltrace kostní dřeně Rai 0 Nedifúzní typ infiltrace kostní dřeně Hb > 13 g/dl Lymfocyty v perif. krvi < 30x109/l Zdvojovací čas lymfocytů > 12 měsíců (Monserrat, 1988)

Vývoj CLL Progrese útlum kostní dřeně (cytokiny!) Imunosuprese: hypogammaglobulinemie souvisí s pokročilostí onem. Komplikace Autoimunitní fenomény: AIHA/ITP PRCA Richterova transformace Prolymfocytová transformace Druhotné malignity

Indikace pro zahájení terapie Rai III, IV, Binet C vždy (?) Méně pokročilá stadia + kritéria NCI-WG: Konstituční symptomy náležící CLL Progresivní selhání kostní dřeně AIHA nebo ITP neodpovídající na léčbu kortikosteroidy Masivní nebo progredující splenomegalie (6cm po oblouk) Masivní nebo progredující lymfadenopatie ( 10cm) Progresivní lymfocytóza (>50% ve 2 měsících, nebo očekávaný LDT < 6 m) Absolutní počet lymofocytů? P00000.CLIENT.DRUG.Xxxxxxxxxxx.XX 18/04/2017 22:16

Cíle léčby v závislosti na komorbiditě (věku?) Nejlepší odpověď a prodloužení doby bez další léčby: Možná vyléčitelné vysokodávkovanou terapií a transplantací k. dřeně Nejlepší přežití bez progrese Kvalita života Kvalita života 50 60 70 Věk P00000.CLIENT.DRUG.Xxxxxxxxxxx.XX 18/04/2017 22:16

Cíle léčby v závislosti na komorbiditě (věku?) Nejlepší odpověď a prodloužení doby bez další léčby: MRN - Možná vyléčitelné vysokodávkovanou terapií a transplantací k. dřeně Nejlepší přežití bez progrese Kvalita života Kvalita života 50 60 70 Věk/CIRS P00000.CLIENT.DRUG.Xxxxxxxxxxx.XX 18/04/2017 22:16

Možnosti léčby 1. linie Progrese choroby ‘Watch and wait’ FC +_ Rituximab Chlorambucil, FCR-lite Progrese choroby Pacienti v časném stadiu bez progrese Standardní terapie 1. linie („go go pacienti“). Zvlášť rizikoví: aloSCT Pacienti s vyšším CIRS („slow go“)

nepřítomny rizikové faktory Možný algoritmus léčby B-CLL v 1. linii u pacientů  65 let bez výrazné komorbidity BINET A BINET B BINET C NCI - NCI + NCI - , nepřítomny rizikové faktory 17p- NCI + Nebo 1 a více RF bez riz. faktorů s riz. faktory 17p- Nepřítomnost 17p- - FCR - klin. studie - klin. studie - W & W FLU CAM ALO SCT -klin. studie - FCR - klin. studie W & W - klin. studie - W & W - FLU CAM - ALO SCT - klin. studie Rizikové faktory: LDT < 12m, TK > 7 U/l, Del 17p nebo 11q, nemut IgVH

nepřítomny rizikové faktory Možný algoritmus léčby B-CLL v 1. linii u pacientů  65 let bez výrazné komorbidity BINET A BINET B BINET C NCI - NCI + NCI - , nepřítomny rizikové faktory 17p- NCI + Nebo 1 a více RF bez riz. faktorů s riz. faktory 17p- Nepřítomnost 17p- FCR - klin. studie - klin. studie - W & W FCR - klin. studie FLU CAM ALO SCT -klin. studie W & W - klin. studie - W & W - FLU CAM - ALO SCT - klin. studie Rizikové faktory: LDT < 12m, TK > 7 U/l, Del 17p nebo 11q, nemut IgVH

CLL: odpověď na léčbu ORR (%) CR (%) Chlorambucil/CAP1,2 37–60 4–17 Fludarabin2–4 63–83 7–40 Fludarabin + cyklofosfamid4 95 24 R-FC5 72 1. Johnson S, et al. Lancet 1996; 347:1432–1438. 2. Rai K, et al. N Engl J Med 2000; 343:1750–1757. 3. Leporrier M, et al. Blood 2001; 98:2319–2325. 4. Eichhorst B, et al. Blood 2006; 107:885–891. 5. Tam CS, et al. Blood 2008; 112:975–980.

Antigen CD20 Cytoplasm Hydrofóbní fosfoprotein, ~35kd, 167 AMK je přítomen u 93% B-NHL Funkce: Ca kanál ovlivnění buněčného cyklu Není přítomen na časných prekursorech lymfocytů (pro-B, na plazmatických buňkách a na buňkách nelymfatických tkání Ref. Einfeld, D.A. 7(3) EMBO Journal 711 (1988) LC1

Rituximab (anti-CD20): struktura

6x MabThera 500 mg + FC: delší období bez příznaků choroby 1.0 0.8 0.6 R-FC: medián PFS 51,8 měsíce PFS 0.4 + 19 měsíců 0.2 HR: 0.563 p < 0.001 FC: medián PFS 32,8 měsíce 0.0 1 2 3 4 5 Doba (roky) Hallek M, et al. Blood 2009; 114:Abstract 535.

Každý pacient je jiný

Hodnota CIRS měří fyzickou zdatnost Méně zdatný 25 20 15 Pacienti (%) 10 5 0-1 2-3 4-5 6-7 8-9 10-11 12-13 14-15 16-17 18 Celková hodnota CIRS Extermann M, et al. J Clin Oncol 1998; 16:1582–1587.

Léčebný přístup ke starším/komorbidním pacientům CIRS < 6 CIRS 6-7 CIRS  7 ‘Go-go’ Naprosto nezávislý Žádné průvodní choroby Normální očekávaná doba přežití  Agresivní léčba ‘Slow-go’ Přítomnost průvodních chorob Poškozené orgánové funkce Horší výkonnostní stav  Méně agresivní léčba ‘No-go’ Závažně omezená soběstačnost Závažné průvodní choroba Omezená očekávaná doba přežití  Paliativní péče R - chlorambucil R - FC Lite R - kortikoidy R-FC

CLL: pacienti v relapsu onemocnění Faktory důležité pro další strategii léčby: Doba relapsu od předchozí léčby (časný či pozdní) Počet předchozích léčebných režimů (tj. kolikátý relaps) Věk a komorbidity (‘elderly’ vs younger patients) Biologická zdatnost (Fit vs unfit) Předchozí léčba (fludarabin ano/ ne) Biologické vlastnosti relapsu CLL (17p-, p53mut.) Individuální očekávání nemocných, kvalita života

anti-CD52, Campath-1H, alemtuzumab = MabCampath® IgG1 humanizovaná protilátka: Nízká imunogenicita 150 000 kD

Mechanismus účinku alemtuzumabu 1. ADCC 2. CDC Alemtuzumab Fc Receptor Alemtuzumab Membrane attack complex CD52 CD52 3. lipid raft dependent mechanism

Cytogenetics (according to risk) MabCampath v léčbě CLL Relaps CLL & refractory CLL ORR: 33%–42% CR: 0–15% 1. Line (s.c.) ORR: 87% CR 19% Österborg, J Clin Oncol 1997; Keating, Blood 2002; Rai, J Clin Oncol 2002; Lundin, Blood 2002 Cytogenetics (according to risk) p53 mutace onebo del(17)(p13.1) del(11)(q22.3) trisomy 12 del(13)(q14) normal cytogenetics 11 8 42 31 40% ORR 28% response rate } Lozanski et al, Blood 2004 Stilgenbauer et al, NEJM 2002

Podpůrná léčba u CLL Léčba cytopenií (imunitních, neimunitních) Onemocnění samotné Prevence a léčba infekčních komplikací Léčba Léčba cytopenií (imunitních, neimunitních) Leukaferéza, splenektomie Screening a prevence duplicitních malignit

Závěry CLL zůstává svým klinickým průběhem pestrým onemocněním s rozdílnou prognózou Nabídka léčby CLL je široká, nezbytné je v pravý okamžik doporučit pravou léčbu Budoucnost terapie CLL je například v nových kombinacích chemoterapie a biologické léčby, resp. modifikace terapie např. podle úrovně MRD Alogenní transplantace krvetvorných buněk?

T prolymphocytic leukemia (T-PLL) Rare entity CD3+ lymphocytes Massive splenomegaly + skin involvement + extreme lymphocytosis (600 x 109/l) Usually agressive course of the disease Median survival in months, no established standard treatment exists

Alemtuzumab in T-PLL Alemtuzumab 1. line: 100% CR, median remmission duration: 10 months (2-25) Alemuzumab ponetially effective as consolidation therapy (after FMC?) Vast majority of patients with T-PLL relapse after whatever conventional treatment including alemtuzumab: only alloHSCT can be curative Dearden et al 2003, Hopfinger et al. 2003

Podpůrná léčba u CLL Léčba cytopenií (imunitních, neimunitních) Onemocnění samotné Prevence a léčba infekčních komplikací Léčba Léčba cytopenií (imunitních, neimunitních) Leukaferéza, splenektomie Screening a prevence duplicitních malignit

Prevence a léčba infekčních komplikací Kombinovaný imunitní deficit u B-CLL Hypogamaglobulinemie: 65% pacientů s B-CLL Těžká forma: IgG < 6,4 g/l IRI proliferační odpověď T ly na B ly T- helper funkce reaktivita NK buněk infekce enkaps. mikroorganismy (S. pneumoniae, H. influenzae atd.) virové infekce: Herpes simplex, VZV; Jiné oportunní infekce: P. carinii, M. tuberculosis, L. monocytogenes, CMV, Candida sp., mykotické infekce Terapie purinovými analogy ± MAb

Substituční léčba IVIG 0,4 g/kg IVIG á 3 týdny středně těžké infekce vs. placebo Těžké a lehké infekce: idem Cena 1 získaného „quality adjusted“ roku: 6 mil USD. Febrilní epizody 0,15 g/kg ( 10g) IVIG á 3 týdny Hospitalizace Vhodné pro pacienty s hypogamaglobulinemií a ≥ 2 infekčními komplikacemi Cooper.Group; N Engl J Med 1988, Jurlander et al. Eur J Haematol 1994

Protiinfekční vakcinace u CLL Na řadě pracovišť norma: vakcinace proti Str. pneumoniae, H. influenzae a viru chřipky Významná protilátková odpověď však pouze u konjugované vakcíny H. influenzae b. Vakcinace proti viru chřipky: jedna vakcinace ani booster proti influenza viru A i B mají velmi malý účinek u pacientů s B-CLL. Dosažení protektivní hladiny protilátek: Influenza A: 0%, Influenza B: 25% A. Sinisalo et al., Leuk Lymphoma 2003;4:649-52 AM van der Velden et al., Eur J Intern Med 2001; 12:420-424

Pacienti po auto a alogenní SCT. Krevní přípravky u CLL Ozářené buněčné přípravky: U všech pacientů při a po léčbě purinovými analogy nebo alemtuzumabem bez časového omezení. Pacienti po auto a alogenní SCT.

Duplicitní malignity u CLL Pacienti s CLL: 3x větší riziko duplicitní malignity Karcinomy kůže mohou mít zvláště maligní průběh Nutnost screeningu (OK, resp. kolonoskopie, PSA, mamografie), zejména u pacientů s indolentní formou CLL.

Děkuji za pozornost