Metabolismus hemu Alice Skoumalová

Struktura hemu: Porfyrin koordinovaný s atomem železa Postranní řetězce: methyl, vinyl, propionyl Hem tvoří komplex s proteiny: Hemoglobin, myoglobin a cytochromy

Mitochondrie Cytoplasma Mitochondrie všechny tkáně, hlavně játra a kostní dřeň 8 molekul glycinu a succinyl-CoA Porfyriny - bezbarvé - nestabilní, snadno oxidovány (světlem) na porfyny Fettochelatáza - inhibice olovem Mitochondrie

Poruchy metabolismu porfyrinů: Nemoc Genetika Tkáň Poškozené orgány Akutní intermitentní porfyrie dominantní Játra Nervový systém Vrozená koproporfyrie Nervový systém, kůže Porfyria variegata Porfyria cutanea tarda Kůže, indukováno jat. onem. Erytropoetická protoporfyrie Kostní dřeň Žluč. kameny, jaterní onem., kůže Vrozená erytropoetická porfyrie recesivní Kůže, RES Otrava olovem Všechny tkáně Nervový systém, krev, další Porfyria cutanea tarda - nejčastější, indukovaná požitím léků či alkoholu, fotosensibilita

Porfyrie - kožní projevy

Syntéza ALA: Pyridoxalfosfát (z vit. B6) indukována: léky (barbituráty), orálními kontraceptivy

Vznik porfobilinogenu: inhibice olovem

Degradace hemu: Kernicterus

většina bilirubinu pochází z hemoglobinu Konverze hemu na bilirubin: Enzymový systém na ER Cytoprotektivní účinek: CO biliverdin většina bilirubinu pochází z hemoglobinu

zvýšení rozpustnosti bilirubinu Tvorba bilirubin diglukuronátu: zvýšení rozpustnosti bilirubinu Bilirubin UDP-Glukuronyltransferáza (Gilbertův syndrom)

Hyperbilirubinémie Nárůst hladiny bilirubinu v krvi (norma do 17μmol/l), do periferních tkání (žlutá barva = žloutenka → 50 μmol/l) Příčina: 1. Prehepatická: nadměrná tvorba bilirubinu (např. hemolytická anemie) 2. Hepatická: porucha vychytávání, konjugace nebo sekrece játry (např. hepatitida, cirhóza) 3. Posthepatická: obstrukce ve žlučových cestách (např. žlučové kameny) Nekonjugovaný bilirubin prochází hemato-encefalickou bariéru a může poškodit mozek (jádrový ikterus)

Typ Příčina Klinický příklad Frekvence Prehepatická Hemolýza Autoimunitní Abnormální hemoglobin Málo častá Podle regionu Intrahepatická Infekce Poškození Genetika Novorozenecká Hepatitida A,B,C Alkohol, léky Gilbertův syndrom Wilsonova choroba α1-antitrypsin deficit Chronická hepatitida Fyziologická Velmi častá Častá 1 v 20 1 v 200 000 1 v 1000 Posthepatická Intrahepatické žlučové cesty Extrahepatické Léky Primární biliární cirhóza Cholangitida Žlučové kameny Tumor pankreatu

↑↑(UC) N ↑ ↑↑(oba) ↑ N ↑↑(C) ↑ ↓ Bilirubin krev moč feces Urobilinogen Prehepatická ↑↑(UC) N ↑ ↑ ↑ Intrahepatická ↑↑(oba) ↑ N ↑↑ ↑↑ Posthepatická ↑↑(C) ↑ ↓ ↓ ↓

Hemoglobin:

Kooperativní vazba kyslíku na hemoglobin: Prostorové změny hemu a F-helixu během přechodu mezi T a R-formou hemoglobinu:

Allosterické efektory:

Saturační křivka hemoglobinu:

mutace → abnormální struktury hemoglobinu Hemoglobinopatie mutace → abnormální struktury hemoglobinu tvorba srpků, změna afinity ke kyslíku, ztráta hemu či disociace tetrameru hemoglobin M a S, dále thalasemie 1. Hemoglobin M náhrada His (E8 neboF7) v podjednotce α nebo β Tyr silná iontová vazba s Tyr stabilizuje železo ve formě Fe3+ (methemoglobin) methemoglobin neváže kyslík 2. Thalasemie v důsledku genetických poruch je snížená či chybí tvorba α či β-řetězců (α či β-thalasemie) Existují stovky nevýznamných mutací hemoglobinu, pouze některé z nich mají patologický dopad

3. Hemoglobin S (srpkovitá anémie) agregace patologického hemoglobinu S („lepkavý úsek“ na povrchu hemoglobinu Glu - Val) deoxyhemoglobin - komplementární místo k lepkavému úseku - polymeraci deoxyhemoglobinu S - vznik dlouhého vláknitého precipitátu

Srpkovitá anémie erytrocyty zkrouceny do tvaru srpků → blokují kapiláry, způsobují zánět a bolest fragilní erytrocyty → anemie v tropech (koincidence s malárií): heterozygotní forma hemoglobinu S - výhoda při nákaze malárií, rozpad erytrocytů přeruší parazitární cyklus

“Přepínání“ hemoglobinu:

Glykovaný hemoglobin (HbA1) neenzymová glykace na terminální NH2 skupině (Val) β-řetězce glykovaná frakce asi 5% celkového množství hemoglobinu (úměrná koncentraci glukózy v krvi) měřením hladiny HbA1 lze získat informace o průběhu diabetes mellitus (odráží hladinu glukózy za posledních několik týdnů) Cukr CHO + NH2 CH2 Protein Cukr CH N CH2 Protein Cukr CH2 NH CH2 Protein Schiffova base Amadoriho přesmyk Glykovaný protein

Schémata použitá v prezentaci: Marks´ Basic Medical Biochemistry, A Clinical Approach, third edition, 2009 (M. Lieberman, A.D. Marks) Principles of Biochemistry, 2008, (Voet D, Voet J.G., and Pratt C.W)