MYELODYSPLASTICKÝ SYNDROM PORUCHA ZÁRODEČNÉ (KMENOVÉ) KRVETVORNÉ BUŇKY NEDOSTATEČNÁ ČI PORUŠENÁ TVORBA : ČERVENÝCH KRVINEK BÍLÝCH KRVINEK KREVNÍCH DESTIČEK

PORUCHA FUNKCE ČERVENÝCH KRVINEK : ANÉMIE - únava, dušnost, slabost, nevýkonnost PORUCHA FUNKCE BÍLÝCH KRVINEK : SNÍŽENÍ OBRANYSCHPNOSTI - infekce PORUCHA FUNKCE KREVNÍCH DESTIČEK : KRVÁCENÍ - modřiny, gynekologické krvácení, krvácení z nosu.

MDS ČASNÁ FORMA : převládají příznaky vyplývající z nedostatku krvinek ( únava, infekce, krvácení ) POZDNÍ FORMA : porucha regulace krvetvorby vede k nárůstu počtu mladých krvinek a postupnému přechodu do nádorového bujení krvetvorby - leukémie

MDS - incidence průměrná incidence : 4 - 5/100 000 obyvatel mladší nemocní ( do 40 let ) : 0,5 – 1/ 100 000 obyvatel nemocní nad 60 let : 10 – 15/ 100 000 obyvatel

Myelodysplastický syndrom: onemocnění starších pacientů 10 20 30 40 50 60 70 Incidence (per 100,000) Below 50 years 0.5 50–59 years 5.3 60–69 years 15 70–79 years 49 80 years and older 89 2 1 4 9 16 26 52 59 61 34 10 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95- Age (5-year terms) Williamson PJ, et al. Br J Haematol. 1994;87:743-5. 5

Patogeneze MDS a progrese do AML Změna v imunitní odpovědi poškození dřeňového stromatu alterace cytokinové odpovědi Radiace Oxidativní stres Zvýšená apoptóza Klonální myelo- poeza mutace kmen. buňky Klonální vývoj Věk AML Inefektivní hematopoeza T-cell attack Chemikálie Druhotné mutace/epigenetické změny 6

MDS: poškození produkce krevních elementů Vysoká apoptotická aktivita poškození diferenciace Časný (early) MDS (Nízké riziko) Pokročilý (advanced) MDS (Vysoké riziko) 7

Cytogenetické abnormality jsou velmi časté u MDS Analýza z databáze 2,124 pacientů s MDS 52% má klonální cytogenet. abnormity; 44% z těchto pacientů má >1 abnormalitu Nejčastější abnormalita: del(5q) 350 300 250 200 150 100 50 Jediná abnormalita Dvě aberace současně Komplexní změny karyotypu Počet případů Cytogenetic abnormalities are common in MDS. The most frequent of those abnormalities is the deletion of the long arm of chromosome 5 – del(5q). Del(5q) can occur as a single abnormality or in the context of a complex karyotrype together with other abnormalities. del(5q) –7/del(7q) del(20q) –5 –Y Inv/t(3q) –21 del(12p) del(11q) +Mar trisomy(8) –18/del(18q) –17/del(17p) trisomy(21) –13/del(13q) t(5q) trisomy(11) trisomy(1/1q) t(7q) Cytogenetická abnormalita Haase D, et al. Blood 2007;110:4385–95

DIAGNÓZA MDS Anemický syndrom, infekce, krvácení (pan) cytopenie v periferní krvi : anémie (normo-, makrocytární), neutropenie, trombocytopenie. Mladší buňky (blasty) mohou být přítomny (pokročilý MDS) Aspirace kostní dřeně (nátěr = cytologie) + biopsie (= histologie ) + cytogenetika a molekulární analýzy esenciální pro stanovení dg. MDS. Obvykle: hypercelulární kostní dřeň s morfologickými atypiemi v 1, dvou nebo všech 3 liniích. Atypická buněčná distribuce v histologii kostní dřeněn (např. ALIP ) Klasifikace + stanovení rizika

Klasifikace MDS WHO 2008: MDS bez přebytku blastů % Typ MDS Perif. krev Kostní dřeň 9 RCUD (refractory cytopenia with unilineage dysplasia) RA (refrakterní anémie) RT (refrakterní trombocytopenie) RN (refrakterní neutropenie) Uni- or bicytopenie Blasty < 1% Dysplázie jedné krevní řady (≥ 10% buněk v 1 myeloidní linii) Blasty < 5% Prsténčité sideroblasty < 15% z erythroidních prekursorů 7 RARS (refrakterní anémie s prsténčitými sideroblasty) Anémie Nejsou přítomny blasty Prsténčité sideroblasty ≥ 15% z erythroidních prekursorů Erythroidní dysplázie pouze 47 RCMD (refrakterní cytopenie s multiliniovou dysplázií) Cytopenie Vzácně blasty (< 1%) Nejsou Auerovy tyče Monocyty < 1,000/µL Dysplázie v ≥ 10% buněk ≥ 2 myeloidních linií (neutrofily a/nebo erytroidní prekursory a/nebo megakaryocyty) Prsténčité sideroblasty ± 15% 4 MDS spojený s izolovanou del(5q) Normální nebo zvýšený počet PLT Normaální nebo zmnožené megakaryocyty s hypolobulovanými jádry Izolovaná del(5q) Nejsou přítomny Auerovy tyče Swerdlow SH, et al. IARC Press, Lyon 2008;109-38.

Klasifikace MDS WHO 2008: MDS s přebytkem blastů % Blood Bone marrow 15 RAEB-1 (refractory anaemia with excess blasts-1) Cytopenia(s) Blasts < 5% No Auer rods Monocytes < 1,000/µL Unilinear or multilinear dysplasia Blasts 5–9% 18 RAEB-2 (refractory anaemia with excess blasts-2) Blasts 5–19% ± Auer rods Blasts 10–19% Median survival (months) AML at 2 years (months) AML at 5 years RCUD 58 6 14 RARS 66 3 RCMD 33 13 20 MDS with del(5q) 77 8 RAEB-1 19 26 44 RAEB-2 12 55 65 Swerdlow SH, et al. IARC Press, Lyon 2008;109-38. Germing U, et al. Ann Hematol. 2008;87:691-9. AML = acute myeloid leukaemia.

Klasifikace MDS WHO 2008: MDS s přebytkem blastů % Typ MDS Perif. krev Kostní dřeň 15 RAEB-1 (refrakterní anémie s excesem blastů-1) Cytopenie Blasty < 5% Nžádné Auerovy tyče Monocyty < 1,000/µL Unilineární nebo multilineární dysplázie Nejsou Auerovy tyče Blasty 5–9% 18 RAEB-2 (refrakterní anémie s excesem blastů-2) Blasty 5–19% ± Auerovy tyče Blasty 10–19% Medián přežití (měsíce) AML do 2 let (%) AML do 5 let RCUD 58 6 14 RARS 66 3 RCMD 33 13 20 MDS with del(5q) 77 8 RAEB-1 19 26 44 RAEB-2 12 55 65 Swerdlow SH, et al. IARC Press, Lyon 2008;109-38. Germing U, et al. Ann Hematol. 2008;87:691-9. AML = acute myeloid leukaemia.

MDS: International Prognostic Scoring System (IPSS) Score 0.5 1.0 1.5 2.0 Blasty v kostní dřeni (%) < 5 5–10 – 11–20 21–30 Karyotyp dobrý* Intermediární† špatný‡ Cytopenie 0/1 2/3 Nízké riziko 0 bodů Intermediate-1 0.5–1.0 bod Intermediate-2 1.5–2.0 body Vysoké riziko ≥ 2.5 bodu *Good: normal, -Y, del(5q), del(20q). †Intermediate: other abnormalities not seen in “good” or “poor”. ‡Poor: complex (≥ 3 abnormalities) or chromosome 7 anomalies. Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.

WHO classification-based prognostic scoring system (WPSS) Score 1 2 3 WHO category RA, RARS, 5q– RCMD, RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 Karyotype Good* Intermediate† Poor‡ –– Transfusion requirement No Regular Very low risk 0 points Low risk 1 points Intermediate 2 points High risk 3–4 points Very high risk 5–6 points *Good: normal, -Y, del(5q), del(20q). †Intermediate: other abnormalities not seen in “good” or “poor”. ‡Poor: complex (≥ 3 abnormalities) or chromosome 7 anomalies. Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3503-10.

IPSS-R: cytogenetické prognostické skupiny Velmi dobrá prognóza : del(11q),-Y • Dobrá prognóza: NN, del(20q), del(5q) samotné nebo ve dvojici, del(12p) • Intermediární prognóza: +8, 7q-, i(17q),+19,+21, • Špatná prognóza: der(3)q21/q26,-7, 7q-, Komplexní karyotypová změna (3 abnormality) • Very Poor: Komplexní karyotypová změna (>3 abnormality) Podle: Schanz et al, J Clin Oncol, in press

Léčba MDS ČASNÁ FORMA : podávání chybějících krvinek – transfuze červených krvinek a krevních destiček, antibiotika POZDNÍ FORMA : odstranění krvinek, jež vedou ke vzniku nádorového bujení – leukemii – chemoterapie / cytostatika transplantace krvetvorných buněk

MDS therapy MDS je heterogenní skupina Terapie individualizovaná podle: IPSS Principy léčby: Rizikový (pokročilý) MDS: zlepšit přežití (e.g. HSCT, azacitidine) Méně rizikový (časný) MDS: zlepšení hematol. parametrů a QoL (e.g. Lenalidomide, erythropoietin, G-CSF)

Transfuze + chelatační léčba = hlavní součásti podpůrné léčby MDS MDS therapy MDS je heterogenní skupina Terapie individualizovaná podle: IPSS Principy léčby: Rizikový (pokročilý) MDS: zlepšit přežití (e.g. HSCT, azacitidine) Méně rizikový (časný) MDS: zlepšení hematol. parametrů a QoL (e.g. Lenalidomide, erythropoietin, G-CSF) Podpůrná léčba ! Transfuze + chelatační léčba = hlavní součásti podpůrné léčby MDS

Léčba pacientů s MDS: cíle a možnosti Podpůrná léčba Cíle Redukce morbidity a mortality úpravou cytopenie Zlepšení QoL Transfuze (+ chelatační th)) Růstové faktory Léčbaof infections Clinically significant cytopenia(s) Lenalidomide, immunosuprese Rx Aktivní léčba Cíle Změnit přirozený průběh Zlepšit přežití Zlepšit QoL Zmírnit komplikace Hypomethylační terapie Azacitidine/(decitabine) Chemoterapie Intenzivní nízcedávkovaná HSCT HSCT = haemopoietic stem cell transplantation; QoL = quality of life. 19

MDS: léřba EPO (+G-CSF) Vzestup Hb a snížení potřeby transfuzí u 20–30% pacientů Je potřeba vyšších dávek 30,000 to 70,000 units per week Různá dávkovací schémata (denně, 1–3 x/týden) Nejlepší výsledky, pokud endogenní Epo < 200 U/L Větčí úspěch při současném (30–50% odpovědí) podávání Epo + G-CSF Pacienti s dobrým nebo intermediárním IPSS: medián trvání odpovědi: 23 měsíců 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 10 20 30 40 50 60 70 80 CR, n = 26 29 months p = 0.002 PR, n = 21 5 months Response (%) Time (months) EPO = erythropoietin. Hellström-Lindberg E, et al. Br J Haematol. 2003;120:1037-46. 20

Riziko přechodu do AML u MDS podle cytogenetické abnormity Analysis of AML progression rates in 816 patients with MDS Patients, n (%) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 26% progression (8% in 5q– syndrome2) –Y 17 (2) del(5q) 48 (6) Normal 489 (60) del(20q) 16 (2) Misc. single 74 (9) +8 38 (5) Double 29 (3) Misc. double 14 (2) Chrom. 7 abn 10 (1) Misc. complex 15 (2) Complex 66 (8) Patients remaining free from AML (%) In the cohort on which the original IPSS was defined, when all MDS del(5q) patients were taken together, the 4-year cumulative risk of progressing to AMLwas as high as 26%. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Time (years) 1. Greenberg P, et al. Blood 1997;89:2079–88 2. Germing U, et al. Leuk Res 2000;24:983–92 Abn = abnormality; chrom = chromosome; Misc = miscellaneous

Azacitidine zlepšuje přežití u pokročilého MDS 100 80 Azacitidine (n = 179) Konvenční léčba (n = 179) 60 24.5 months Přežívající pacienti (%) 40 15 months 20 p = 0.0001 5 10 15 20 25 30 35 40 Doba od randomizace (měsíce) Conventional care regimens: best supportive care, low-dose AraC, standard chemotherapy. Fenaux P, et al. Lancet Oncol. 2009;10:223-32.

Podávání transfuzí červených krvinek vede k přetížení železem Normální příjem železa z trávicího traktu : 1–2 mg/den 1 transfuze obsahuje : 200 - 250 mg železa Přetížení železem může vzniknout po podání 10–20 transfuzí (omezené vylučování železa z organismu ) Porter JB. Br J Haematol. 2001;115:239-52. 23

Postižení orgánů při přetížení železem Epifýza → porucha růstu Srdce → kardiomyopatie, srdeční selhání Játra → cirhosa Slinivka → diabetes mellitus Gonády → hypogonadismus, neplodnost

Léčba přetížení železem Chelatační přípravky – odstraňují z těla nadbytečné železo Nutná včasná diagnostika přetížení železem a včasné zahájení léčby Studie PAILETTE – incidence stavů s přetížením železem v ČR a způsob léčby těchto stavů.