Zacíleno přesně na VEGF Mechanismus účinku Avastinu

znamená růst nových cév ze stávající cévní sítě Sturk, Dumont. In: Basic Science of Oncology 2005

je nezbytná pro nádorový růst a metastazování Nádor nad 2 mm v průměru potřebuje pro svůj růst přísun krve 1,2 Přežívání a další růst větších nádorů závisí na přísunu kyslíku a živin cestou cévního zásobení 1,2 1. Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 2. Folkman. NEJM 1971 Figure reproduced with permission from: Folkman, et al. NEJM 285:1182–6. Copyright © 1971 Massachusetts Medical Society. All rights reserved

je komplexním dějem, kterého se účastní množství buněk a faktorů

Klíčovým faktorem v angiogenezi je Bylo zjištěno, že je mitogenem specifickým pro endotelové buňky a proto byl pojmenován růstovým faktorem endotelu (VEGF) 1 Bylo zjištěno, že má různé izotypy. Pro angiogenezu je zásadní VEGF - A 1. Ferrara N, et al. Biochem Biophys Res Comm 1989

Receptory pro angiogeneza lymangiogeneza VEGF-A, -B, PlGF VEGFR-1 VEGFR-2 VEGF-A, -C, -D VEGFR-3 VEGF-C, D Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005 VEGFR 2 Pro angiogenezu je zásadní VEGFR 2, který se nachází zejména na geneticky stabilních endotelových buňkách.

Jaké podněty způsobí expresi (vylučování) EGF IGF-1 PDGF IL-8 bFGF Hypoxie  COX-2  NO  Onkogeny  Vyplavení VEGF Vazba na VEGFR a aktivace receptoru H2O2H2O2 proliferacepřežitímigrace ANGIOGENEZE prostupnost –P P– Adapted from Ferrara et al. Oncologist 2004 and Ferrara et al. Nature Med 2003 Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Ferrara, et al. Nature Med;9(6):669–76, copyright 2003

Velký a vaskularizovaný nádor schopný metastazovat Nadměrné vylučování pro-angiogenních faktorů - hlavně umožní růst nádoru Adapted from Bergers, et al. Nature 2002 Přepnutí na angiogenezu Je výsledkem zvýšeného vylučování pro- angiogenních signálů (především VEGF) Malý nádor (1–2mm) v klidovém stavu avaskulární

je vylučován nepřetržitě VEGF je vylučován v průběhu celé existence nádoru 1,2 1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 1997 VEGF VEGF bFGF TGF  -1 VEGF bFGF TGF  -1 PIGF VEGF bFGF TGF  -1 PIGF PD-ECGF VEGF bFGF TGF  -1 PIGF PD-ECGF Pleiotrophin

je exprimován různými nádory Bylo prokázáno, že exprese VEGF podporuje angiogenezi u širokého spektra nádorů 1-4 –koreluje s vývojem nádoru a/nebo špatnou prognózou 1-4 Exprese VEGF ve vybraných solidních nádorech 1-4 Lokalizace nádoru Průkaz exprese Korelace s vývojem nádoru Kolorektum Plíce Prs Žaludek Prostata Slinivka Játra Ledvina Hlava a krk Vaječník Melanom Literatura: 1.Ferrara N. Endocr Rev. 2004;25: Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol. 2005;23: Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Nat Rev Drug Discov. 2004;3: Margolin K. Curr Oncol Rep. 2002;4:20-28.

= inhibice přesně zacílená na VEGF Rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF byla vyvinuta z myší MoAb proti VEGF MAb A % lidská, 7% myší Rozpozná všechny hlavní izoformy lidského VEGF Vylučovací poločas je 17–21 dní 1. Presta, et al. Cancer Res 1997

se naváže na VEGF a tím blokuje angiogenní kaskádu VEGF VEGFR-2 Buňka endotelu ANGIOGENEZE Angiogeneze je zprostředkována hlavně interakcí mezi VEGF VEGFR-2 VEGF VEGFR-2 ANGIOGENEZE Bevacizumab inhibuje VEGF extracelulárně. extracelulárně intracelulárně Bevacizumab Hicklin, Ellis. JCO 2005

potlačuje angiogenezu Účinek na počátku léčby Účinek projevující se nepřetržitě 1 Regresenormalizace 2 inhibice 3 Zmenšení nádoru Zlepšení průniku chemoterapie Potlačení růstu nových cév Potlačuje obnovení cév regredovaných Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005

1. Yuan, et al. Proc Natl Acad Sci USA Willett, et al. Nat Med 2004 způsobí regresi stávající mikrocirkulace Na preklinických i klinických modelech bylo zjištěno, že již po jediné infuzi bevacizumabu dojde ke snížení vaskulární denzity a snížení vaskularizace v nádoru 1,2 –V preklinických modelech se snížil objem nádorových cév 24 hodin po infuzi o 80%, kontrola*po podání anti-VEGF* *Xenograft karcinomu střeva

snižuje mikrovaskulární densitu Ve studii fáze I (u nemocných s karcinomem konečníku) vedla jediná infuze bevacizumabu k významnému snížení hustoty vaskulární sítě (p<0,05) Počet cév v jednotce Identifikační číslo pacienta Před léčbouDen 12 Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Willett, et al. Nature Med;10(2):145–7, copyright 2004

normalizuje strukturu přítomné stávající nádorové cévní sítě V preklinických modelech bylo zjištěno, že bevacizumab 1,2 –působí regresi nezralých cév –snižuje prostupnost cév –snižuje tlak uvnitř nádoru Tyto účinky bevacizumabu zajistí vyšší přísun chemoterapie k buňkám nádoru a jejich vyšší citlivost k této léčbě 3–5 Normalizovaná cévní síťAbnormální cévní síťNormální cévní síť 1. Sturk, Dumont. In: Basic Science of Oncology 2005 ; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res Jain. Nat Med 2001; 4. Jain. Science 2005; 5. Kerbel. Science 2006 Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Jain. Nature Med;7(9):987–9, copyright 2001

Adapted from Poon, et al. JCO 2001 má schopnost potlačit přepnutí na angiogenezi v mikrometastázách Nezjistitelné malé „spící“ metastázy přítomné po operačním odstranění nádoru Mikrometastazy Přepnutí na angiogenezi Bevacizumab operace Vaskularizace x

Selektivní inhibice VEGF bevacizumabem v klinické praxi znamená: Účinnost u různých nádorových typů 1–5 Účinnost nezávislou na tzv. biomarkerech Přesně popsaný profil bezpečnosti a snadno ovlivnitelné vedlejší účinky léčby Výborné výsledky léčby za předpokladu, že je bevacizumab podáván do progrese choroby Potenciál účinnosti a výborné tolerance v různých liniích léčby a v součásti s jinými léčenými režimy Celosvětov é zku š enosti z l é čby v í ce než půl milionu nemocných 6 1.Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Giantonio, et al. JCO Klencke, et al. ASCO 2008; 4. Sandler, et al. NEJM 2006; 5. Escudier, et al. Lancet 2007; 6. Klencke BJ, et al. J Clin Oncol 2008;26(May 20 Suppl.):50s (Abstract 1036).

Závěrem Angiogeneze je hlavním znakem nádoru během celé jeho existence. VEGF je rozhodující pro-angiogenní faktor a je klíčovým v signální angiogenní cestě VEGF je nádorem vylučován neustále, takže je logickým cílem protinádorové léčby Selektivní a přesná inhibice VEGF bevacizumabem dovolí větší přesnost zásahu než jiné způsoby ovlivnění signální cesty VEGF –…a tím zabraňuje vzniku nechtěných účinků cestou nezprostředkovanou pouze VEGF Bevacizumab má 3 účinky na angiogenezi v nádoru –způsobuje regresi nádorové cévní sítě –normalizuje stávající nádorovou cévní síť –potlačuje růst nových a obnovu regredovaných nádorových cév