Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK Praha 2012 jbult@lf1.cuni.cz FARMAKOLOGIE ONEMOCNĚNÍ TRÁVICÍHO TRAKTU III. Léčiva užívaná k léčbě průjmu a zácpy, antiobezitika Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK Praha 2012 jbult@lf1.cuni.cz

Laxativa

Rovnováha příjmu a sekrece s absorpcí tekutin v GIT

Zácpa - etiologie funkční -  motility (dyspepsie ↔ ileus) mechanická obstrukce metabolické poruchy, dehydratace porucha inervace, autonomní dysfunkce medikamentózní

Farmakologicky navozená zácpa: anticholinergika a sympatomimetika opiáty blok. kalc. kanálu (verapamil) diuretika antacida antihistaminika psychotropika NSA soli železa

Kontrandikace laxativ Indikace laxativ bolestivé vyprazdňování torpidní zácpa zatěžující nemocného před vyšetřením vyžadujícím vyprázdnění zmírnění zácpy po lécích či v těhotenství zrychlení pasáže při intoxikaci Kontrandikace laxativ zánětlivá střevní onemocnění náhlé příhody břišní chronické zneužívání laxativ

Laxativa kontaktní senna, bisacodyl, fenolftalein, pikosíran sodný osmoticky působící laktulóza, síran a hydroxid hořečnatý, glycerin aktivátory chloridového kanálu objemová metylcelulóza, osemení jitrocele změkčující parafinový olej

Laxativa objemová mechanizmus působení zvětšení objemu stolice – hydrofilní, nasávají vodu  stimulují peristaltiku zvětšením objemu, nutná konzumace tekutin, nevstřebatelná NÚ: plynatost osemení jitrocele (Plantaginis ovatae testa, Ispaghula Husk) čaj, efekt do 24 hod., maximální za 2 - 3 dny metylcelulóza, agar

Laxativa stimulační mechanizmus účinku: zvýšení peristaltiky stimulace nervových pletení v colon (primární ef.) inhibice Na pumpy - nasávání elektrolytů do lumen – sekundární stimulace peristaltiky v tenkém střevu + colon rychlost účinku: 4 - 12 hod, čípky desítky min. NÚ: intestinální křeče, sekund. ochabnutí střeva možné poškození sliznice, podávat pouze dny

Laxativa - stimulační, kontaktní bisacodyl (málo toxický) tbl - na noc, efekt ráno čípky- ráno - účinek za 15min. až 1hod. senna přírodní glykosidy podávat jen krátkodobě fenolftalein působí v colon - účinek za 10 - 14 hod (vzít večer) enterohepatální oběh - účinek několik dnů zabarvení moči a stolice, rash

Laxativa – stimulační, kontaktní antrachinony deriv. antracenu vázané na glycidy (glykosidy) pasáž nezměněna do colon, zde bakterie hydrolyzují vazbu a uvolní antraceny stimul. myenter. plexus + blokují aktivní transport sodíku  duální stimulace peristaltiky nástup za 6-12 hodin nepodávat v těhotenství, exkrece do mléka!!!

Laxativa - osmotická laktulóza (šetrné a užívané laxativum, favorit) neresorbovatelný disacharid štěpení v colon na  resorbovatelnou fruktózu a galaktózu  nasávání vody účinek za 12-24 hod. glycerol čípky – efekt za 15 - 30 min hydroxyd a síran hořečnatý  rozpustné, nevstřebatelné, nasávají vodu

Laxativa - osmotická makrogol - polyetylenglykol (Fortrans) účinné laxativum užívané zejm. před vyšetřením střeva neresorbovatelná makromolekula podáváme zejm. se salinickými projímadly výhodný před kolonoskopií a chir. výkony účinné, ale špatně tolerované laxativum (křeče) účinek za 1-3 hod

Chloridový kanál aktivně reguluje sekreci Na+ a vody do lumen střeva

Aktivátory chloridového kanálu – nová skupina osmotických laxativ aktivací chloridového kanálu se zvýší pasivní sekrece natria a vody do lumen střeva úprava zácpy u většiny nemocných s chron. zácpou, šetrný přístup vhodný i k dlouhodobé léčbě lubiproston (v registračním řízení)

Zásady léčby funkční zácpy I. krok zvýšení příjmu zbytkové potravy (vláknin) zvýšení fyzické aktivity nácvik vyprazdňovacího reflexu možno malé množství osmot. projímadel II. krok zvýšit dávku osmot. projímadel, ev. přidat kontaktní laxativum (bisacodyl) III. krok přidat laxativum podle optim. individ. účinku

Protiprůjmové léky (antidiaroika)

Příčiny akutních průjmů (<14 dnů) infekce léky ischemická colitis trombóza horní mesenterické arterie či žíly akutní diverticulitis

Příčiny chronických průjmů (>14 dnů) zánětlivé – nespecifické a iradiační kolitidy osmotické – poruchy vstřebávání - pankreat. insuf., … sekreční – karcinoidový sy., ZE sy., … porucha motility – dráždivý tračník, neurologické ch. arteficielní – nadužívání laxativ

Protiprůjmová léčba vlastní průjem je jen kompenzatorní fyziologická odpověď organizmu, léčit musíme příčinu a ne příznak mechanizmus léčby: snížit expozici toxiny (adsorpční léčba) zpomalit motilitu – prodloužit čas na reabsorpci elektrolytů (opioidy, antimotilika) eliminace příp. infekčního agens (dezinficiencia, ATB) osídlit střevo fyziol. flórou (probiotika)

Protiprůjmová léčba - adsorbencia nevstřebatelné, povrchově velmi aktivní látky schopné na povrch navázat toxiny a tak je inaktivovat účinné zejm. při střevních infekcích Carbo adsorbens, kaolin (diosmektit - Smecta) - křemičitan hořečnato-hlinitý, velká adsorpční schopnost - favorit

Protiprůjmová léčba – antisekreční léky a antimotilika přímá stimulace opiátových recept.  zpomalení pasáže i sekrece ve střevě loperamid (Imodium) – opiát, analog pethidinu neresorbuje se navodí hypotonii svalstva tenkého střeva zvýší tonus svěrače anu sníží sekreci v tráv. traktu tinct. opii

Protiprůjmová léčba – antisekreční léky a antimotilika  nabídky endogenních „opiátů“ – enkefalinů blokáda enkefalinázy (degradace enkef.)  nabídku enkef., stimulace opiových recept. (např. racecadotril – není v ČR)

Protiprůjmová léčba – střevní desinficiens a ATB střevní desinficiens (střevní antiseptika) nevstřebatelná chemoterapeutika nevstřebvatelná atibiotika antibakteriální efekt převážně na patogeny (salmonely, shigely), méně na fyziol. flóru antimykotický efekt (kvasinky, kandidy) antiprotozoární efekt (améby,..)

Protiprůjmová léčba - chemoterapeutika chloroxin (Endiaron) - chinolonové chemoterapeut. - efekt na G- i G+ - při delším podávání (>4 týdny) neurotoxicita - vhodný k profylaxi nifuroxazid (Ercefuryl) vhodný k profylaxi fluorochinolony – cipro-, norfloxo- či ofloxacin

Protiprůjmová léčba – antibiotika rifaximin (Normix) - bakteriostatické a bakteriocidní ATB s G+ i G- spektrem - neresorbuje se - relativně rychle riziko rezistence - k léčbě, méně k prevenci

Cestovatelský průjem - léčba nespecifická léčba: rehydratace, dieta střevní adsorbencia - carbo adsorbens, diosmectit (Smecta) antimotilitika – loperamid (Imodium) – kontraindikace u průjmů s příměsí krve (dysenterie) či s teplotami probiotika

Cestovatelský průjem - léčba kauzální u bakteriálních průjmů: ATB jen u těžších průběhů (teploty,…) či při nutnosti zamezit šíření chloroxin (Endiaron), nifuroxazid (Ercefuryl) fluorochinolony - ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin rifaximin (Normix) kauzální u virových (zejm. děti): metronidazol, event. dle etiologie

probiotika (eubiotika) - lyofilizovaná, životaschopná kultura nepatog probiotika (eubiotika) - lyofilizovaná, životaschopná kultura nepatog. kmenů E.coli či Saccharomyces modulace střevní mikroflory, obnovení fyziol. osídlení střev indikace probiotik: podpůrná léčba dráždivý tračník, ch. průjem bez org. příčiny, meteorismus zácpa, zejména funkční nespec. střevní záněty, infekční kolitida, snížení dysmikrobie po ATB

substituce tráv. enzymů a HCl

Léčiva k substituční léčbě poruch trávení acida (kys. chlorovodíková, kys. citronová) při achlorhydrii s dyspepsií pankreatické enzymy obsah amyláz, proteát a lipázy - multienzymy substutuce zevní sekrece účinné jen vyšší dávky v kyselém prostředí inaktivovány (acidorezist. tbl., event. komb. s anacidy

antiobezitika

Obezita významný rizikový faktor vývoje KV chorob, diabetu a a degenerat. poruch pohyb. aparátu metabolický syndrom: nadváha (abdom. obezita), hypertenze, diabetes (insulinorezistence), dyslipidémie ( CH a TG), hyperurikemie  nadváhy zlepší kontrolu diabetu není dokumentováno, že redukce nadváhy zlepší prognózu

The evolution of mankind… Něco se zvrtlo ve vývoji člověka… The evolution of mankind…

Antiobezitika anorektika – působí centrálně (chuť k jídlu) - sympatomimet. aminy – uvolňují NA a DA - inhibitory reabsorpce serotoninu blokátory pankreatické lipázy – působí na úrovni enterocytu, zvýší obsah tuků ve stolici endokanabinoidy – blokátory kanabinoidních rec. 1, (rec. EC-1) – působící centrálně v CNS ( chuť k jídlu) i periferně v adipocytech (kontrola lipid. a glycid. metabol.)

Anorektika - sympatomimet. aminy stimulují uvolnění noradrenalinu + dopaminu v hypothalamu snížení chuti k jídlu a stimulace termogeneze pro riziko závislosti a plicní hypertenze nejsou doporučovány!!! indikace u klinicky velmi významné obezity, nepodávat déle než 3 měsíce phentermin (Adipex)

Anorektika zvyšující dostupnost serotoninu interferují se zpětným vstřebáváním serotoninu a noradrenalinu v hypothalamu   serotoninu + noradrenalinu v CNS

Anorektika zvyšující dostupnost serotoninu snížení chuti k jídlu (serotonin) a zvýšení termogeneze ( stimulace) příznivý vliv na lipidogram a hypertenzi malé riziko závislosti indikace u klin. význ. obezity (zejm. u DM) NÚ: nespavost, sucho v ústech, zácpa KI při léčbě inhib. MAO (antidepresiva) a serotoninových agonistů (antimigrenóza) sibutramin (Meridia, Lindaxa)

Anorektika zvyšující dostupnost serotoninu snížení chuti k jídlu (serotonin) a zvýšení termogeneze ( stimulace) příznivý vliv na lipidogram a hypertenzi malé riziko závislosti indikace u klin. význ. obezity (zejm. u DM) NÚ: nespavost, sucho v ústech, zácpa KI při léčbě inhib. MAO (antidepresiva) a serotoninových agonistů (antimigrenóza) sibutramin (Meridia, Lindaxa) v říjnu 2010 stažen pro průkaz vzestupu výskytu IM a iktu

Inhibitory lipázy inhibují žalud. a pankreat. lipázu – inhibují degradaci lipidů a jejich resorpci zvýšená exkrece nevstřebaných lipidů ve stolicí – plynatost, průjmy (často imperativní) - výchovný efekt

Inhibice střevní lipázy

Inhibitory lipázy - orlistat derivát peptidu lipstatinu Streptomyces prakticky se neresorbuje sníží resorpci trigyceridů asi o 30% NÚ: průjem, bolesti břicha, plynatost orlistat (Xenical)

Blokátory endokanabinoidových rec. 1 (EC-1) EC systém fyziol. kontroluje meabolizmus a příjem potravy jeho hyperstimulace vede k zvýšení příjmu potravy (k inzulinorezist., k hypertriglyc.) a k vyšší závislosti na nikotinismu redukce nadváhy obnova citlivosti k insulinu zlepšení lipidogramu odvykání kouření rimonabant

RIMONABANT blokáda rec. EC-1 blokáda rec. EC-1 v CNS v adipocytech redukce nadváhy odvykání kouření blokáda rec. EC-1 v adipocytech stimul. adiponectinu citlivost k insulinu zlepšení toler. glukózy pokles triglyceridémie zvýšení HDL

rimonabant placebo placebo rimon. rimon. váha (kg) obvod pasu (cm) Weight change (kg) Waist circumference change (cm) rimon. rimon. Weeks Weeks

Blokátory endokanabinoidových rec. 1 (EC-1) EC systém fyziol. kontroluje meabolizmus a příjem potravy jeho hyperstimulace vede k zvýšení příjmu potravy (k inzulinorezist., k hypertriglyc.) a k vyšší závislosti na nikotinismu redukce nadváhy obnova citlivosti k insulinu zlepšení lipidogramu odvykání kouření rimonabant v r 2009 stažen pro průkaz vzestupu sebevražd

Antiobezitika anorektika – působí centrálně (chuť k jídlu) - sympatomimet. aminy – uvolňují NA a DA - inhibitory reabsorpce serotoninu blokátory pankreatické lipázy – působí na úrovni enterocytu endokanabinoidy – blokátory kanabinoidních rec. 1, (rec. EC-1) – působící centrálně v CNS ( chuť k jídlu) i periferně v adipocytech (kontrola lipid. a glycid. metabol.)

cesta do fit-centra t But we cannot be naive; it’s an ‘uphill’ battle! It’s important to note, it’s not just job-related physical activity that’s declined. The reductions in physical activity associated with everyday living may be even more substantial. We have remote controls for the TV, automatic garage door openers… Talking Points … and look, people standing in line to get on the escalator!

Děkuji za pozornost