Genetické poradenství

Genetické poradenství = proces komunikace s rodinou, zaměřený na problémy výskytu nebo rizika výskytu genetické choroby v rodině Úkoly: stanovení diagnózy, prognózy pro postiženého, rizik pro další členy rodiny, event.možnosti léčby, prevence

Dědičné choroby: monogenní – mendelovsky děděné polygenní – multifaktoriální chromozomálně podmíněné nádorová onemocnění (somatické mutace) Stanovení prognózy: ze známého typu dědičnosti (monogenní ch.) z genealogického vyšetření z empirických rizik (polygenní choroby)

Indikace: Známá nebo dědičná choroba u pacienta nebo v jeho rodině Vrozené vývojové vady Mentální retardace Vyšší věk matky, atypie biochemického nebo ultrazvukového skríningu u těhotné Familiární výskyt nebo časný nástup nádorového onemocnění Opakované spontánní aborty Expozice teratogenu Příbuzenské sňatky

Genetické poradenství Cíl: prevence dědičných chorob prekoncepční péče prenatální diagnostika genetické skreeningové programy presymptomatická diagnostika

Screeningová metoda = nenákladná, přiměřeně spolehlivá metoda použitelná pro vyšetření větších populací - pouze vyčlení subpopulaci pro diagnostický test Cíl užití: časná diagnóza choroby s možností léčby, prevence event. ovlivnění reprodukčního chování

Metody: Populační (epidemiologické) – frekvence choroby v populaci, poměr pohlaví u postižených, věk nástupu choroby Genealogické (rodokmenové) – typ dědičnosti správná diagnóza přesná prognóza rizika pro další členy rodiny presymptomatická diagnóza (léčba, prevence) Dysmorfologické vyšetření – vrozená vada izolovaná nebo vícečetné vady (př. rozštěp izolovaný nebo součást +13)

Cytogenetické – postnatální vyšetření chromozomů Cytogenetické – postnatální vyšetření chromozomů periferní krve postižených, a jejich příbuzných prenatální vyšetření - AMC, CVS, fetální krev Biochemické – stanovení metabolitů, koncentrace metabolitů, aktivity enzymů v krvi prenatální biochemický skrínink vvv postnatální screening (PKU) Molekulárně genetické – detekce mutací - postnatální, prenatální (RFLP, PCR )

Prevence genetických chorob primární sekundární

Primární - zamezení vzniku choroby omezení reprodukce prekoncepční péče - gynekologická - suplementace vitaminy - úprava medikace - ochrana před mutageny a teratogeny

Sekundární – metody prenatální diagnostiky Metody pro plod neinvazivní, screening metody genetická konzultace ultrazvukové vyšetření ( 6., 18., 32. - ověření týdne těhotenství) biochemické vyšetření z krve matky (od 16. týdne )

Triple test: AFP, hCG, uE3 biochemické vyšetření z krve matky AFP - VVV nekryté kůží, 45 X0, anenceph AFP uE hCG riziko + 21 AFP uE hCG riziko + 18 výpočet rizika: biochemické hodnoty, gestační stáří, věk matky, hmotnost matky riziko 1 : 300 - invazivní vyšetření Kombinovaný test prvního trimestru : nuchální translucence, PaPP A, HCG Pregnancy-associated plasma protein A Integrovaný test s kombinací s biochem hladnami markerů v 2. Trimesru. Inhibin A zvyšene hodnoty teto latky mohou signalizovat vyšši riziko přitomnosti Down onemocněni U těhotenstvi s chromozomalnimi aberacemi jsou hladiny PAPP A v 1. trimestru nižši a velmi nizke hladiny mohou take předpovidat bližici se odumřeni plodu.

Věk matky a riziko trizomie 21 Griffith et al. Modern genetic analysosis, 1999

Ultrazvukové vyšetření a chromozomální abnormality detekce strukturálních defektů: (anencefalus, hydrocefalus, spina bifida, omfalokéla, gastroschíza, defekty srdečního septa, nosní kost) defekt jako součást syndromu - nepřímé UZ markery:množství plodové vody hydrops plodu (+21, XO) atrezie duodena ( +21) zkrácení femuru ( +21) Omfalokéla (pupočníková hernia) je odlišná vrodená chyba, ktorá sa týka samotnej pupočnej šnúry a orgány zostávajú uzavreté vo viscerálnom peritoneu, a chyba je omnoho väčšia než pri gastroschíze. Gastroschíza alebo paraomphalokéla je vrodená chyba brušnej steny, z ktorej voľne vyčnieva obsah brušnej dutiny. Neexistuje žiadny prekrývajúci vak a defekt je zvyčajne menší než 4 cm. Defekt brušnej steny sa nachádza pri pupočníku a je takmer vždy vpravo od neho. Atrézie jícnu je vývojová vada jícnu, kdy jícen je slepě ukončen a často je píštělí spojen s tracheou (až v 85 %), díky čemuž vzniká riziko aspirace. Výskyt je 1:2000 až 1:4000, obě pohlaví bývají postižena stejně

3D- ultrazvuk http://www.my-baby.net/prenatalservices.htm

Nuchální translucence http://www.fetalmedicine.com/fmf/training-certification/certificates-of- competence/11-13-week-scan/nuchal/

NT- nuchální translucence 10.-15. týden 70% plodů s +21 75% plodů s +13, +18 60% plodů se srdeční vadou http://www.my-baby.net/prenatalservices.htm

Metody pro plod invazivní 1) odběr plodové vody- amniocentéza (AMC) amniové b. - kůže, ústní dutina, moč. měchýř 14. -18. týden standardně (riziko SA > 0,5%) 10. -13. týden časná (riziko SA > 2-3 %)

Indikace k amniocentéze riziko screeningu 1:300 a vyšší patologický nález na UZ věk matky nad 35 let balancovaná chromosomální aberace rodiče psychologická indikace

Výhody AMC: vysoká spolehlivost - vyšetření embryonálních buněk nízké riziko kontaminace vysoká úspěšnost kultivace Nevýhody AMC: doba dodání výsledku 14-21 dní

2) vyšetření buněk choriových klků - CVS Výhody: odběr 10. - 11. týden výsledek do 3 dnů Nevýhody: vyšší riziko SA (1%) vyšetření extraembryonální tkáně riziko diskrepance nálezu! nutnost ověření AMC, fetální krev

Amniocentéza CVS http://www.mydr.com.au/tests-investigations/amniocentesis- what-you-need-to-know http://www.privatehealth.co.uk/private-operations/obstetrics/chorionic- villus-sampling-cvs/

3) Vyšetření fetální krve odběr z pupečníku riziko SA 2-5% rychlý výsledek ( do 1 týdne ) Indikace: pozdní záchyt defektu na UZ ověření nejasného výsledku AMC ověření patologického nález CVS

Genetické screeningové programy detekce postižených: prenatální screening VVV: UZ, biochemický, výsledek prenatál. screeningu = indikace invazivní metody novorozenecký screening fenylketonurie, cystická fibróza presymptomatický screening nádoru tl.střeva, prsu, Huntingtonovy ch. detekce osob s rizikem = screening nosičů (AR choroby), př. talasémie v Sardinii

Léčba genetických chorob restrikce potenciálně toxického zevního agens (dieta u metabolických chorob) náhrada chybějícího produktu (př.vitamin D, antihemofilický faktor) indukce enzymu léky (kongenitální nehemolytická žloutenka – barbituráty) náhrada orgánu (transplantace orgánů) odstranění orgánu (př.střevní polypóza) operace (př. srdeční vady)

ASISTOVANÁ REPRODUKCE ČR od roku 1994 menší porodnost než úmrtnost - odkládání porodu prvního dítěte - snižování plodnosti mužů ( snížení počtu spermií o 50% za 50 let ) asi 1,5 - 2 % dětí je “ze zkumavky“ Každý čtvrtý pár vyhledává lékařskou pomoc

Nejčastější důvody neplodnosti: Muži: azoospermie (nepřítomnost spermií) - strukturní abnormality Y chromozomu - 70% aneuploidií ve spermiích sterilních mužů oligospermie (malý počet spermií) kvantitavní či kvalitativní porucha spermatogeneze

Ženy – imunologické gynekologické: tubární sterilita, endometriosa, chrom.abnormality, aneuploidie, polyploidie v gametách (balancovaná CHA) Další důvody k AR : genetická choroba ( např. Turnerův syndrom), stav po protinádorové terapii (kryokonzervace gamet před začátkem léčby)

Metody asistované reprodukce Spermie: dárce nebo biopsie testes u azoospermie IVF (in vitro fertilizace) intracytoplazmatická injekce spermie (ICSI) disekce zona pellucida intracytoplazmatická injekce spermie

http://www.goivf.com/about_us/breakthroughs-icsi.php4

Preimplantační diagnoza: pólové tělísko nebo buňky embrya po biopsii (z blastocysty možno odebrat více buněk) Metody vyšetření : PCR = polymerázová řetězová reakce FISH = fluorescenční “in situ“hybridizace - zjištění numerických chrom. aberací

Preimplantační vyšetření pólového tělíska 2) vyšetření blastocysty http://thenewembryology.org/milestonesB.html http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Embryo,_8_cells.jpg

Teratogeneza Morfogenetické procesy=utváření zárodku proliferace distribuce a migrace integrace redukce

Vrozené vývojové vady 16% oplozených vajíček se nerýhuje 15% se neimplantuje 27% ztráty během prvních týdnů těhotenství 1-2% novorozenců - vvv

VVV- příčiny: 20% vvv příčiny genetické (monogenní nebo chrom. abnormalita) 10% - polygenní (genetické + prostředí) 10% viry 5% léky, chemické látky 5% metabolická dysbalance matky 1% radiace 50% vůbec neznáme příčinu - předpoklad interakce genetických a exogenních faktorů

Teratogeneza embryotoxický efekt smrt malformace růstová retardace porucha funkce Citlivost k teratogenům: genotyp matky + embrya druh teratogenu a dávka prostupnost placentou období, kdy teratogen působí

Teratogeny: Fyzikální: radiace ( vyšetření radioizotopy) hypertermie (horečka >39oC> 2 dny, lázeň) Chemické: léky, drogy 1. prokázané: vit. A a jeho analogy cytostatika 2. pravděpodobné: antiepileptika lithium (psychofarmakum) 3. možné: hormonální preparáty diazepam salicyláty drogy: alkohol, kokain, LSD, cigarety

Biologické: Mateřské faktory: 1. viry: zarděnky, neštovice, chřipka, CMV, HIV 2. bakterie: Treponema pallidum – syfilis 3. parazité: Toxoplasma gondii Plasmodium Mateřské faktory: 1.výživa: jod, vápník, vitamin D, kys. listová 2.choroby: diabetes mellitus, fenylketonurie, hypo(hyper) thyreosa, hypoxie

funkční maturace implantace histogeneze oplození embryogeneze organogeneze porod 0 5- 6 25 60 29 týden dny období embryonální fetální perinatální postnatální vše/nic vznik velkých vad funkční vady (karcinogeneze) menší vady

Vzrůst znečištění život Vzrůst znečištění život. prostředí: frekvence vad se nezvyšuje, ale mění se spektrum vad - ubývá těžkých vad - potratí se