Stres a trauma Neurobehaviorální vědy I Mgr. Michaela Viktorinová M.Sc. Psychiatrické centrum Praha Národní ústav duševního zdraví 1

Otázky: Struktura přednášky: K jakým strukturálním a funkčním změnám vede chronický stres? Kdy jsou následky nejvážnější? Záleží na povaze stresu? Záleží na jiných, např. osobnostních rysech? Kdo se lépe vyrovná se stresem? Struktura přednášky: 1. Úvod do problematiky (konceptualizace, biologie, vývojový pohled) 2. Zneužívání v raném dětství jako model chronického stresu. 3. PTSD jako reakce na traumatickou událost.

Stres a jeho konceptualizace Bernard (1859): Důležitost vnitřního prostředí organizmu. Cannon (1871-1945) (Wisdom of the body, 1932): Homeostáza. “Fight or flight” odpověď organizmu na stres, popsání role autonomního nervového systému. Selye (1907-1982) „otec stresu”: Třístupňový adaptační syndrom (GAS): Akutní stresová reakce - Adaptace na zátěž - Fáze vyčerpání. Lazarus (1922-2002): Důležitost kognice (“appraisal”) při zvládání stresu. Různé typy copingu. Epidemiologický výzkum, Barker: Nedostatečná výživa v prenatálním období a riziko diabetu 2. typu, srdečních obtíží. Behaviorální genetika, Caspi: polymorfizmus MAO-A, zneužití v raném věku a vulnerabilita ke stresu; polymorfizmus SERT, stres a rozvoj psychiatrického onemocnění. Neuroendokrinologický výzkum: HPA osa (hypothalamus-hypofýza-nadledviny). Cannon – Harvard – organizmy reagují na stres pomocí sympatického nervového systému. Buď bojem anebo útěkem. Vídeň, Hans Hugo Bruno Selye – začal výzkum stresu jako student medicíny v r. 1926, kdy pozoroval, že pacienti s různými chorobami vykazovali stejné, nespecifické příznaky jako odpověď na stresující podněty. Klinické pozorování a pokusy se zvířaty. Dlouhodobé vystavení se stresu vede k adpatačním těžkostem a onemocněním “diseases of adaptation”. Pozoroval vztah mezi chronickým stresem a vředy, vysokým tlakem. Přestože další výzkum GAS hypotézu nepotvrdil, Selye se zasadil o popsání stresu jako fenoménu a rozpoznání jeho významu pro imunit. Lazarus: za dob behaviorismu kladl důraz na kognici. Appaisal. Co si o stresu myslím, zda si myslím, že mám možnost jej zvládnout anebo ne. Popření – popírající pacienti se mohou uzdrait dříve? Coping – na problém a na zmírnění míry emočních obtíží bez toho, aniž bych se zaobírala problémem. Caspi: Funkční polymorfizmus v pormotorové oblasti genu MAO-A – monoamin oxidáza A, který redukuje expresi genu, má vliv na vulnerabilitu org ke stresu. 3 3

Vliv prostředí a neuroplasticita Mozek je utvářen ranou zkušeností a je velmi citlivý na vliv prostředí. Narození: 100 miliard neuronů, 50 trilionů synapsí 3 roky: 1 000 trilionů synapsí Příliš mnoho pro ovlivnění geny. Neuroplasticita. 4 4

Na zkušenosti záleží. Příklad neuroplasticity podmíněné prostředím. Hippocampus londýnského řidiče taxi Limitace studie Problém: objem poster. hippokampu – zkušenost (roky). VZTAH. Problém: cross-sectional study, nevíme, co bylo první. Zda objemný hippokampus anebo kariéra řidiče taxíku. 5 Maguire et al, 2006, Hipp. 5

Neuroplasticita: Trénink vede ke změnám v šedé a bílé kůře mozkové PRECTI SI. Draganski: Změny indukované tréninkem žonglování ve struktuře mozku. SPM ukazují oblasti se změnami v šedé mozkové kůře pro žonglující skupinu v porování s nežonglujícími. A) sag., b) kor. c) axi. pohled. Nárůst v šedé kůže mozkové v mid-temporal area bilaterálně a v levém posteriorním intraparietálním sulc., což se zmenšilo??? Měřili je třikrát – změny jsou transientní? Scholz: Gray-matter density increases after juggling training. (aâd) Red and yellow voxels represent clusters (P < 0.05, corrected) of significant gray-matter density increase from scan 1 to scan 2, superimposed on the Montreal Neurological Institute template. Sagittal (a), coronal (c) and axial (d) slices, and a surface rendering (b) are shown. The white-matter changes (blue, thickened for visibility) are shown in d for comparison. CAL, calcarine sulcus; TOS, transverse occipital sulcus. (e) Mean gray-matter (GM) density changes from scan 1 in the clusters shown in aâd. Error bars represent standard errors. * indicates significant at P < 0.05 relative to scan 1. Draganski et al, 2004, Nature; Scholz et al., 2009, Nat. Neuro 6 6

Vývoj mozku ve zdravém prostředí Proliferace Pruning Myelinizace Chceme-li se bavit o toxicitě stresu a jeho dopadu na vyvíjející se mozek, je třeba nejprve znát některá fakta o zdravém vývoji. 7 7

Vývoj mozku ve zdravém prostředí Věk 6 let: Mozek dosahuje 95% své kapacity. Maximum: 11,5 let u dívek, 14,5 let u chlapců. Mozky chlapců jsou v průměru větší než mozky dívek. (Lenroot & Giedd, 2006) Maltreatment ve věku do šesti let bude mít obrovský negativní dopad na vývoj mozku. 8 8

Vývoj mozku ve zdravém prostředí - Tvar U, jsou viidtelné regionální rozdíly, odlišné zrání v odlišných částech mozku v odlišném čase, dívky dospívají rychleji než kluci, Poslední dozrávají frontální a temporální oblasti. (Lenroot & Giedd, 2006, Neurosc and Biobeh Rev) 9 9

Vývoj mozku ve zdravém prostředí Šedá kůra mozková prochází rychlým vývojem v dětství, ke zpomalení jejího vývoje dojde během adolescence. Vrcholy: 11 u dívek, 13 u chlapců. Následně dochází k pozvolnému poklesu objemu šedé kůry. Maturace šedé kůry mozkové, specifické věkové kohorty. 13 osob skenováno 2x do roka. Matching? 10 (Lenroot & Giedd, 2006, Neurosc and Biobeh Rev) 10

Vývoj mozku ve zdravém prostředí Bílá hmota (myelinizace) Bílá hmota se vyvíjí od narození, ke zrychlení vývoje dochází v pubertě. K jejímu nárůstu dojde těsně po vrcholu nárůstu v šedé hmotě (11 let u dívek, 13 let u chlapců). (Lenroot & Giedd, 2006, Neurosc and Biobeh Rev) 11

Trajektorie bílé a šedé hmoty K nárůstu bílé hmoty dochází lineárně a přibližně stejným tempem v jednotlivých částech mozku. Nárůst šedé hmoty má tvar převráceného U, míra růstu závisí na konkrétní mozkové oblasti. 12

HPA osa Vysvětli jak funguje. Lupien et al., 2009, Nature 13 13

Prenatální stres Zvířecí modely: Stres v těhotenství vede k vyšší produkci glukokortikoidů u matky, které se skrz placentu dostávají k plodu a zvyšují jeho HPA aktivitu (sekundárně se objevují změny v hippocampu, amygdale, OFC aj.) (např. Koehl et al., 1999). Behaviorální následky u potomků: vyšší míra úzkostných a depresivních reakcí, obtíže s učením, zvýšená reaktivita na drogy. Lidské studie: V souladu s výsledky zvířecích modelů. Stres v těhotenství spojen s nižší porodní váhou, zvýšenou aktivitou HPA osy během 6 měsíců, 5 let i 10 let (Lyons-Ruth et al., 2000; Gutteling et al., 2005; Glover, 1997 ). Behaviorální následky u potomků: ADHD, antisociální chování, psychiatrické onemocnění (poruchy nálady) aj. Důležitou intervenující proměnnou je mateřská péče. Její kvalita může prohloubit/zmírnit následky stresu v těhotenství. Příklady: Nižší hladiny kortizolu a odlišná exprese genů u dětí z těhotenství žen traumatizovaných 9/11. (Yehuda et al., 2005; Yehuda et al., 2009) Project Ice Storm: míra prenatálního stresu ovlivňuje další kognitivní a behaviorální vývoj dětí. (King & Laplante, 2005) 14

Postnatální stres Zvířecí modely: Separace od matky jako model stresu(HPA), nedostatečná mateřská péče (GR v hippocampu). Vystavení se stresu během adolescence vede k mnohanásobně vyšším hladinám glukokortikoidů než stejný stres v dospělosti. Lidské studie: Na dětech pobývajících v celodenních zařízeních (zvýšená hladina glukokortikoidů), však bez dalších následků pro další vývoj. Kvalita mateřského vztahu je opět klíčová. Matky s depresí mají děti s vyšší reaktivitou HPA osy (Lupien et al., 2000), Adolescence jako období se zvýrazněnou reaktivitou HPA osy (prekurzor výskytu duševních onemocnění?). Adolescence jako období, ve kterém následky raného stresu začnou být viditelné (adolescenti s nízkým SES mají vyšší baseline glukokortikoidů). Změny v hippocampu popsané ve zvířecích modelech nejsou sledovány. Nelze zde zcela srovnávat se zvířecími modely – odlišný vývoj mozku. 15

Meaneyho pokusy: Stres a epigenetika Znají??? 16 Liu et al, 1997, Science; Hackan et al., 2010, Nature Rev Neuro 16

Stres v dospělosti Zvířecí modely: Akutní stres (rychlý nárůst hladiny glukokortikoidů – aktivace amygdaly - lepší konsolidace emočních paměťových stop,) Chronický stres (chronický nárůst glukokortikoidů alteruje funkci hippocampu – atrofie). Změny – včetně chronického stresu – jsou zde na rozdíl od jiných období reverzibilní! Lidské studie: Potvrzují výsledky zvířecích studií. Akutní nárůst glukokortikoidů u dospělých sice zlepšuje vybavení emočně nabité informace, ale zhoršuje vybavení neutrální informace. Další zjištění: Zvýšení baseline hladiny glukokortikoidů u osob s depresí, snížení hladiny glukokortikoidů u osob trpících PTSD. Snížená funkce a velikost hippocampu u PTSD a deprese. -Implikace pro PTSD, vulnerability markers a ne projevy nemoce jako takové. 17 17

Shrnutí: Dopad stresu v jednotlivých vývojových obdobích Kritická období? Výsledky: různé typy patologií? Lupien et al, 2009, Nature Reviews 18

Kritická, senzitivní období? Období maximálního dopadu: Frontální kortex: 14-16 let Corpus callosum: 9-10 let Hippocampus: 3-5 let. Načti si na jakém souboru dělali, detaily… 19 19

Důkazy pro existenci kritických období: Age matters! 1) Maercker et al., 2004: U Žen traumatizovaných před 12. rokem docházelo častěji k rozvoji deprese, zatímco ženy traumatizované mezi 12 a18. rokem měly vyšší riziko rozvoje PTSD. 2) Hall et al., 1998: Opakované sexuální zneužívání bylo asociováno se sníženým objemem hippocampu/PFC pokud ke zneužití došlo v raném věku/adolescenci. 20

Zneužívání (maltreatment) Zneužívání a zanedbávání zahrnuje všechny formy fyzického a emocionálního násilí včetně sexuálního, které vedou k možnému nebo skutečnému ohrožení zdraví dítěte, jeho vývoje a důstojnosti. Až 20% žen a 5-10% mužů sděluje, že bylo zneužito jako děti. 23% osob uvádí fyzické zneužití (WHO, 2014). Největší riziko: děti pod 4 roky, adolescenti. handicapované děti. Následky: rozvoj psychiatrického onemocnění (průměrná doba rozvoje deprese od zneužití je 11,5 let (Widom et al., 2007), zneužívání drog, rizikové sexuální chování, delinkvence… 21

Amygdala u zanedbaných dětí - Děti vyrůstající v ústavech, longitudinální výzkum. - Větší objem amygdaly. - Implikace? Kapacita detekce stresujících, strach nahánějšícíh stimulů a nebezpečí. Vyšší risk psychopatologie. Možná přidat taky výzkum o větší reaktivitě na angry faces? ERP studie. Evolučně lepší suvival rate – lepší detekce nebezpečných stimulů. Amygdala je jedinou strukurou u které při stresu dochází k jejímu nárůstu v objemu – souvisí s pomalejším zráním. 22 Mehta et al, 2009, JCPP 22

Hippocampus a zneužívání Děti: Dosavadní studie zatím nepřinesly důkaz, že by zneužívání v raném věku vedlo ke změnám na hippocampu. Dospělí: Studie dokládají významně snížený objem hippocampu u dospělých, kteří byli zneužiti jako děti. 2 hypotézy: “Neurotoxicity hypothesis”: dlouhodobé vystavení se glukokortikoidům vlivem nadměrného stresu vede k buněčné smrti. [ Stres -> Menší hippocampus ]. Ale proč tedy pacenti s PTSD vykazují sníženou sekreci glukokortikoidů? “Vulnerability hypothesis”: menší objem hippocampu není následkem prožitého stresu, ale dříve existujícím rizikovým faktorem pro pozdější rozvoj PTSD. [ Menší hippocampus + Stres -> PTSD ] 23 23

Změny ve fasciculu arcuatu jako následek slovního zneužívání u dětí Frakční anizotropie v rámci DTI. 16 dětí s historií verbálního zneužívání. Snížená hodnota FA ve fasciculu arcuatu, cingulu a fornixu. Vztah FA s VIQ, inverzní s disociací, depresí, somatizací a úzkostí. Choi et al., 2009, Biol Psych 24

Změny ve vizuálním kortexu mladých žen sexuálně zneužívaných v dětství Cut-off pro dopad zneužití: před 12. rokem. Vysvětlení? Tomoda et al., 2009, Biol Psych 25

Shrnutí Vystavení se ranému, chronickému stresu alteruje další vývoj mozku. Věk je klíčovým faktorem. Následky stresu jsou často rozpoznatelné až s větším časovým odstupem. Konzistentní nálezy: Hypoaktivace v neuronálních sítích odpovídajících za emoční regulaci včetně prefrontálního kortexu (Carrion et al., 2008; Chugani et al., 2001), hyperarousal amygdaly na podněty evokující zlobu a strach (Dannlowski et al., 2011: “limbic scars”). Inter-individuální rozdíly. Resilience? 26

Posttraumatická stresová porucha (PTSD) 27

PTSD Rozvoj PTSD záleží na souhře psychologických a neurofyziologických faktorů. PTSD je jednou z možných reakcí organizmu na vážné trauma. Dalšími jsou: Deprese Psychoza Úzkostné poruchy Rozvoj somatického onemocnění V mnoha případech může dojít k samostatné úzdravě z PTSD. 28

Kritéria pro PTSD Intenzivní stresová reakce na traumatickou událost. Perzistentní, znovuprožívání události pomocí: Intruzivních vzpomínek Opakujících se snů Opětovného zažívání pocitů spojených s traumatem Pociťování významné míry distresu při připomenutí Vyhýbání se myšlenkám, pocitům či konverzacím spojených s traumatem. Vyhýbání se aktivitám, místům, lidem, kteří by mohli trauma připomenout. Neschopnost plně si vybavit detaily traumatické události. Pocity odpojení od ostatních, “emocionální otupění”. Zvýšený arousal: Obtíže se spánkem Podrážděnost/záchvaty vzteku Obtíže s koncentrací pozornosti Hypervigilance Zvýšená poplachová reakce 29

Kognitivní modely PTSD Dunmore et al., 2001: Nadměrně negativní hodnocení (“appraisal”) traumatické události a jejích následků (včetně kapacity pro její zvládnutí). Jak se pozná traumatická vzpomínka: Záměrné vybavení vede jen k chudé rekonstrukci události. Vědomý přístup k traumatu je omezený. Integrace s ostatními autobiografickými vzpomínkami je neúplná. I jemné podněty přináší její znovuprožití (nebo jejích částí) v podobě živých, senzoricky bohatých flashbacků). Tyto zkušenosti (přestože velmi dramatické) bývají velmi častým doprovodným jevem, méně pak traumatizovaný trpí vtíravými myšlenkami na traumatickou událost jako takovou. Brewin: Vybavení dvojím způsobem: na úrovni verbálních reprezentací a na úrovni senzorické zkušenosti, těla. 30

Traumatické vzpomínky Normální, autobiografické vzpomínky Příběhy, slova Souvislé, dají se doplňovat Spojitost s ostatními vzpomínkami a kontextem “Tam a tehdy” Organizované do koherentního příběhu Živé, senzorické počitky Statické, “zmrzlé” Izolované, stojící o samotě od ostatních vzpomínek “Tady a teď” Dizorganizované, fragmentované, inkoherentní 31

Cyklus vyhýbání se 32

Klasický Stroopův test: Intruzivní myšlenky a emoční verze Stroopova testu: Váleční veteráni s PTSD Klasický Stroopův test: Emoční verze Stroopova testu pro PTSD: ČERVENÁ MODRÁ ZELENÁ ČERVENÁ MODRÁ ZELENÁZELENÁ ZELENÁ ČERVENÁ MODRÁ ZELENÁ MILIONÁŘ PŘÁTELSTVÍ OTISKY BOJ STROM BETON CHARLIE LÁSKA McNally et al., 1990 33

Neuronální koreláty PTSD Shin et al., 2005: Srovnání 13 mužů s PTSD a 13 mužů s prodělaným traumatem bez rozvoje PTSD. PTSD skupina v porovnání s kontrolní vykazovala abnormality v reaktivitě amygdaly, cingulárním kortexu (vyšší) a mPFC (nižší). Gilbertson et al., 2002: Dvojčecí studie objemu hippocampu, srovnání 2 skupin: 1. skupina: dospělý s válečnou zkušeností s PTSD vs. jeho jednovaječné dvojče bez zkušenosti války. 2. skupina: Dospělý se zkušeností války bez PTSD vs. jeho dvojče bez zkušenosti. Výsledky: Veteráni s PTSD měli menší objem hippocampu než veteráni s PTSD. ALE zdravá dvojčata nevystavená válečnému konfliktu (sourozenců s PTSD) měli stejný objem hippocampu jako jejich sourozenci. Válečná zkušenost nevede k atrofii hippocampu ALE menší objem hippocampu je genetickou (?) vulnerabilitou pro rozvoj PTSD. 34 Gilbertson et al., 2002

Rizikové faktory PTSD Nízký intelekt. Vyšší intelekt se zdá být protektivním faktorem (Breslau et al., 2006). Menší objem hippocampu, způsoben např. následkem raného zneužívání (Bremner et al., 2006). Genetické faktory (True et al., 1993). 35

Kognitivně-behaviorální terapie PTSD Cíl 1: Redukce opakovaného prožívání traumatu jeho elaborací a identifikací spouštěčů pomocí vedené imaginace, následných reprodukcí aj. Cíl 2: Modifikace jeho (nadměrně) negativního hodnocení pomocí hledání nového významu zážitku, identifikace klíčového děje traumatu a jeho změněné prožití. Cíl 3: Omezení aktivnímu vyhýbání se spouštěčům, situacím. O traumatu je třeba mluvit. Cycle of avoidance. Zejména u dětí – zneužitých. JÁDROVÉ PŘESVĚDČENÍ: Svět je nebezpečný. Ostatní jsou zlí. Jsem zranitelný. Mé vztahy s okolím 36

Děkuji za pozornost. viktorinova@pcp.lf3.cuni.cz 37