Genetika v medicíně, genetické poradenství, prevence a léčba dědičných chorob MUDr. S. Sytařová Přednáška č. 442 Kurz: Dědičnost

Genetické poradenství

Klinická genetika - diagnostika, stanovení rizik, komplexní péče, ev. léčba pacientů s dědičnou chorobou - zaměření nejen na individuálního pacienta, ale na celou rodinu - hlavní cíl: prevence genetických chorob

Genetické poradenství = proces komunikace s celou rodinou zaměřený na problémy výskytu nebo rizika výskytu dědičné choroby v rodině Úkoly: stanovení diagnózy, prognózy pro postiženého, rizik pro další členy rodiny, možnosti léčby, prevence

Indikace ke genetické konzultaci - známá nebo suspektní dědičná choroba u pacienta nebo v jeho rodině - výskyt vrozené vývojové vady nebo mentální retardace - vyšší věk matky (35 a více let) - atypie prenatálního screeningu - familiární výskyt nebo časný nástup nádorového onemocnění - opakované spontánní aborty, infertilita - expozice teratogenu v graviditě - chronické onemocnění ženy plánující graviditu - konsanguinita

Genetická konzultace - podrobná anamnéza zahrnující rodinné a klinické informace - sestavení rodokmenu - indikace genetického diagnostického vyšetření, prenatální dg. - další možnosti vyšetření, péče a léčby - vyšetření dalších osob v riziku v rodině - poskytnutí dostatečného množství informací pacientovi, pečlivé vysvětlení problematiky, psychologie

Nedirektivní poradenství Genetik pouze doporučuje postup, k provedení vyšetření, popř. jinému postupu se pacient rozhoduje sám. Pro vyšetření genetického materiálu je požadován informovaný souhlas pacienta.

Dědičné choroby - monogenní – mendelovsky děděné - polygenní – multifaktoriální - chromozomálně podmíněné - mitochondriální - nádorová onemocnění – somatické mutace

Metody stanovení diagnózy a prognózy Genealogické (rodokmenové) – stanovení typu dědičnosti monogenních chorob, správná diagnóza, výpočet rizik pro další členy rodiny, presymptomatická diagnóza, možnosti léčby a prevence Populační (epidemiologické) – empirická rizika polygenních chorob, frekvence chorob v populaci, poměr pohlaví u postižených, věk nástupu choroby, frekvence heterozygotů Dysmorfologické vyšetření – vrozená vada izolovaná nebo vícečetné vady

Vyšetření Cytogenetické – karyotyp, chromozomální aberace Postnatální – chromozomy periferních lymfocytů krve Prenatální – AMC, CVS, fetální krev Biochemické – stanovení metabolitů, koncentrace metabolitů, hormonů, aktivity enzymů – z krve, moči Prenatální, postnatální screening Molekulárně genetické – detekce mutací prenatálně, postnatálně (RFLP, PCR)

Vrozené vady Malformace = morfologický defekt v důsledku abnormálního vývoje (př. rozštěpové vady) Disrupce = narušení původně normálního vývoje zevními vlivy – trauma, infekce, teratogen (př. redukční deformity po thalidomidu) Deformace = abnormalita tvaru, pozice způsobená mechanickou silou (př. komprese fetu způsobená oligohydramnionem) Dysplazie = abnormální organizace buněk v tkáních (př. achondroplazie)

Příčiny vrozených vad Malformace, dysplazie – monogenní, chromozomální i multifaktoriální Disrupce – sporadické, vnější vliv

Vícečetné anomalie Sekvence = vícečetné anomalie odvozené z anomalie jediné (př. Potter sekvence = ageneze ledvin → oligohydramnion → komprese fetu → dysmorfie obličeje, abnormality končetin, plicní hypoplasie) Syndrom = vícečetné anomalie nezávislé, mají společnou příčinu (př. fenylketonurie)

Potter sequence

Teratogeneze = poruchy prenatálního vývoje, které vedou ke vzniku vrozených vývojových vad (VVV)

Teratogeneze embryotoxický efekt smrt malformace růstová retardace porucha funkce Citlivost k teratogenům: genotyp matky + embrya druh teratogenu a dávka prostupnost placentou (do 800-1000 daltonů) období působení

Teratogeny: Fyzikální Chemické Biologické Mateřské faktory

Fyzikální: Diagnostické ozáření RTG do 10. dne po koncepci více než 100mSV – letální efekt Později více než 100mSv – PMR, VVV Vyšetření v oblasti břicha Mimo dělohu méně než 20mSv – bez efektu Více než 20 mSV - konzultace s radiologem Více než 100 mSV- důvod k UPT, riziko VVV o 50% vyšší Vyšetření radioizotopy I 121 SA, IUGR, VVV CNS a očí

UZ, MRI – bezpečné metody CT – nedoporučuje se Hypertermie (prvních 6 týdnů gravidity) Horká lázeň, sauna – 3x vyšší riziko VVV Horečka >38.5oC > 1 den SA, IUGR, VVV CNS, MR, faciální dysmorfie, hypotonie, hypertonie, NTD Mechanické vlivy: Uterus myomatosus Amniové pruhy

Potraviny, léčiva, drogy A nepravděpodobné (klinické studie negativní) B málo pravděpodobné (u zvířat bez rizika, u lidí nevíme) (u zvířat riziko, u lidí neprokázáno) C (u zvířat riziko nebo nevíme, u lidí nevíme) D prokázané riziko, zvážit indikaci X kontraindikace

Prokázané teratogeny v I. trimestru : Thalidomid (1956-62) Antiemetikum, sedativum, hypnotikum Redukční vady končetin při expozici 21.-36. den(12 000 případů) 1998 znovu povolení FDA: malignity, lepra, Crohnova choroba, TBC kůže, AIDS

A vitamín a jeho analogy: VVV CNS, kraniofaciálních struktur, sluchového aparátu, srdce, končetin.

Warfarin kostní deformity, chondrodysplasia punctata, defekty CNS

Diethylstilbestrol 1938-70. léta, prevence SA riziko ca prsu o 40% vyšší u uživatelek Dcery: ca vaginy a děložního čípku, snížená fertilita, 2-3x vyšší riziko předčasného klimakteria Synové: infertilita a defekty genitálií Cytostatika- (fluoruracil, methotrexát, cyklofosfamid): kardiopatie, osteopatie, spina bifida i další VVV

Další riziková léčiva

Antikonvulsiva: fetální hydantoinový syndrom Klinické projevy: mentální retardace hypoplázie střední části obličeje rozštěpové vady obličeje končetinové vady

Fetální valproátový syndrom Klinické projevy: kraniofaciální anomálie obličejové rozštěpové vady poruchy ve vývoji neurální trubice vrozené srdeční vady

ACE inhibitory: trimestr: riziko VCC 3,7x vyšší, další 2,7x vyšší II. a III. trimestr: u plodu hypotenze, snížený průtok ledvinami, oligourie,renální dysgeneze, oligohydranion, hypolázie plic, kraniofaciální deformace, IUGR Kojení- opatrnost v prvních týdnech zvl. u nedonošených- hypotenze Antagonisté angiotensinu II (sartany) - nedoporučeny salicyláty: vyšší riziko krvácení a SA (ruší účinky prostaglandinů), prodloužení gravidity,VCC, NTD, defekty končetin

Tetracyklin ( po 20. týdnu): poruchy vývoje kostí a zubů

Drogy: Kofein: Cigarety: SA, IUGR Kokain: > 4 šálky denně – snížená porodní hmotnost předčasný porod Cigarety: SA, IUGR Kokain: SA, VCC, VVV urogenitálního traktu LSD: SA, IUGR

Fetální alkoholový syndrom: Alkohol: 3/4 žen, 1/3 do 3. měsíce gravidity, 16% i později Pomalejší metabolizace! Snížená porodní hmotnost Splývání gyrů, MR ( IQ 50 – 80 ) Zkrácená víčka, epikanty, mikroftalmie Široký kořen nosu Dlouhé filtrum Úzký horní ret VCC (dávka do 28g riziko nízké)

Fetální alkoholový syndrom:

Biologické: 1. viry: Varicela zoster: mikrocefalie, MR, katarakta, chorioretinitis, redukční vady končetin, svalová atrofie Herpes: SP, IUGR, oční defekty Viry chřipky: poruchy uzávěru CNS Viry hepatitidy: biliární atresie, chronická hepatitis Coxackie: pancarditis, memingoencefalitis HIV : imunodeficience, dysmorfie

Rubeolla Vakcinace mikrocefalie, MR, VCC, katarakta, hluchota

CMV infekce mikrocefalie, hluchota, DMO, chorioretinitis, hepatosplenomagalie

2. bakterie: Treponema pallidum: IUGR, chorioretinitis deformity kostí a zubů

3. protozoa: Toxoplasma gondii: hydrocefalus, mikrocefalus, chorioretinitis, slepota, MR Plasmodium malarie : IUGR

Mateřské faktory: A.výživa: kys. listová : NTD ( 0,4-4mg/den ) vápník, vitamin D : rachitis, hypokalcemie, tetanie Jód : struma, MR

B. choroby matky: Diabetes mellitus SA, IUGR, VCC(3x), vvv ledvin, končetin, sy. kaudální regrese, NTD, holoprosencefalie Fenylketonurie SA, IUGR, mikrocefalie , MR, VCC, faciální dysmorfie Hypo(hyper)thyreosa SA, růstová retardace

Prevence genetických chorob

Prevence Primární prevence – prevence vzniku choroby Sekundární prevence – prevence narození postiženého dítěte (Terciární prevence – prevence komplikací choroby)

Primární prevence = soubor opatření, které mají zabránit vzniku dědičné choroby a multifaktoriálně podmíněné vrozené vady Metody: - plánované rodičovství, reprodukce v optimálním věku - omezení reprodukce (antikoncepce, sterilizace) - prekoncepční péče

Prekoncepční péče - gynekologická péče - úprava zdravotního stavu a hormonální dysbalance - zdravý životní styl - zdravá výživa s dostatkem vitamínů (kys. listová) - ochrana před teratogeny, mutageny, infekcemi = ovlivnění zevních faktorů, prevence multifaktoriálně podmíněných vad či chorob

Sekundární prevence = prevence narození dítěte s vážnou geneticky podmíněnou vadou či chorobou – péče o matku v průběhu těhotenství - prenatální screening - invazivní metody - interrupce

Screening v medicíně Screeningová metoda = nenákladná, přiměřeně spolehlivá metoda použitelná pro vyšetření větších populací – pouze vyčlenění subpopulací pro další diagnostiku (orientační vyšetření) Cíl – časná diagnóza choroby s možností léčby, prevence, ev. ovlivnění reprodukčního chování

Prenatální screening Kombinovaný screening I. trimestru (11. – 13. týden) - biochemické markery: hCG, PAPP-A - ultrazvukové markery: nuchální translucence (NT), nosní kost, omfalokéla, megavesika, abnormality v měření průtoku v ductus venosus, trikuspidální regurgitace

Zdravé dítě Zvětšená tloušťka záhlaví Nuchální translucence   Ultrazvukové vyšetření provedené mezi 11+0 a 13+6 týdnem těhotenství /v prvním trimestru/, při kterém je změřena tloušťka tekutiny podkoží v oblasti záhlaví dítěte /NT/. Zdravé dítě Zvětšená tloušťka záhlaví

Prenatální screening Biochemický screening II. trimestru (16. – 18 .týden) „triple test“ - AFP, hCG, uE3 AFP = riziko poruch uzávěru NT AFP, hCG, uE3 = riziko DS

Ultrazvukový screening II. trimestru (18 – 22 týden) Prenatální screening Ultrazvukový screening II. trimestru (18 – 22 týden) - zjištění počtu plodů, vitalitu, biometrie, stanovení délky těhotenství, proporcionalita plodu, nepřímé známky vrozené vady (růstová retardace, dysproporcionalita růstu, různé ultrazvukové markery, množství plodové vody, pohybová aktivita), přímý průkaz vrozených vad

Stanovení rizika postižení riziko dle věku matky, týdne těhotenství dle hodnot biochemických markerů v krvi matky, abnormalit UZ, hmotnost matky → při rizicích 1:250 (350) invazivní vyšetření

Věk matky a riziko trizomie 21

Invazivní prenatální metody AMC vyšetření buněk plodové vody 16.-18.týden CVS = vyšetření buněk choriových klků 10.-12.týden Fetální krev (pupečníková) po 20.týden

Amniocentéza (AMC) - vyšetření fetálních buněk z plodové vody - dlouhodobá kultivace (10 - 14 dní), buňky rostou v koloniích na dně láhve, cytogenetická analýza - bezpečné, spolehlivé vyšetření, ambulantně (riziko 0,5 - 1 %) - časná AMC (7 – 12 týden) – riziko vyšší (2 – 5 %) - možnost detekce nejčastějších trisomií a abnormalit gonosomů během tří dnů

Kolonie amniových buněk

Vyšetření choriových klků (CVS) - časná metoda - biopsie vilózní tkáně choria (plodových obalů) - přímá metoda – buňky z povrchu klků nepřímá metoda – dlouhodobá kultivace vnitřních buněk klků - riziko cca 1% - cca 2 % nejednoznačných výsledků (extraembryonální tkáň) – nutnost potvrzení jinou metodou (AMC)

Kordocentéza - punkce pupečníkové cévy, odběr fetální krve - krátkodobá kultivace (2 dny), cytogenetická analýza - možnost vyšetření dalších parametrů (biochemické, molekulárně genetické aj.) - riziko vyšší (2 – 5 %)

Indikace invazivního prenatálního vyšetření: vyšší věk matky ≥ 35let abnormální biochemický skrínink abnormalita na UZ nosičství balancované CHA u rodiče psychologická molekulární diagnostika choroby

Novorozenecký screening - vyšetření suché kapky krve z paty novorozence - 13 chorob – většinou metabolických - cíl – včasná detekce choroby a možnost léčebného ovlivnění komplikací - př. dieta u fenylketonurie

Presymptomatický screening Další možnosti screeningu Presymptomatický screening - detekce choroby před jejím nástupem - př. nádorová onemocnění prsu, tl. střeva u osob s predispozicí - Huntingtonova choroba – problematické (není možnost léčby, nástup choroby po reprodukci, psychiatrické potíže u testovaných)

Další možnosti screeningu Detekce osob s rizikem - skríning nosičů (AR choroby) - př. thalasemie v Sardinii - screening heterozygotů CF u nás?

Léčba genetických chorob: restrikce potenciálně toxického zevního agens (dieta u metabolických chorob př. fenylketonurie, hypercholesterolemie) náhrada chybějícího produktu (př.vitamin D, antihemofilický faktor) indukce enzymu léky (kongenitální nehemolytická žloutenka - barbituráty) náhrada orgánu (transplantace orgánů) odstranění orgánu (př.střevní polypóza) operace (př. srdeční vady)

Děkuji za pozornost.