Monogenní a polygenní dědičnost

Klasifikace genetických chorob: monogenní chromozomální aberace ( numerické, strukturní) polygenní nádory (somatické mutace) mitochondriální

Frekvence vrozených genetických chorob (%) Monogenní: AD 0.14 AR 0.17 X-vázané 0.05 Celkem monogenní 0.36 Chromozomální: 0.60 Multifaktoriální: vrozené 2.30 další 2.40 Celkem multifaktoriální 4.70 Nerozdělené genetické: 0.12 Celkem genetické 5.78 __________________________________________ Thompson 1991

Monogenní poruchy s klasickou mendelovskou dědičností Dominantní strukturální defekty Recesivní enzymové Autozomální Autozomálně dominantní Autozomálně recesivní X-vázané X-vázané dominantní X-vázané recesivní

Autozomálně dominantní: AD: Aa x aa rodiče - 1 postižený Aa Aa aa aa děti riziko 50% oba postižení (Aa x Aa) riziko: 75% jeden homozygot (AA x aa) riziko: 100%

výskyt choroby v každé generaci výskyt není závislý na pohlaví AD - lokalizace genu na autozomu klinická manifestace již u heterozygota klinická manifestace u homozygota závažnější (popoř. letalita i prenatálně). Rodokmen (AD): výskyt choroby v každé generaci výskyt není závislý na pohlaví možný přenos z otce na syna zdravý jedinec má zdravé děti

Autosomálně dominantní choroby: Nervový systém: Neurofibromatosa ( Von Recklinghausen) skvrny na kůži (barvy bílé kávy), mnohočetné neurofibromy (riziko malignisace) variabilní expresivita, 50% čerstvé mutace Tuberosní sklerosa epilepsie, mentální retardace, depigmentované skvrny na kůži Huntingtonova chorea progresivní demence, různorodé neurologické projevy, nástup 4-5 dekáda

Neurofibromatosa http://medgen.genetics.utah.edu/

AD Vnitřní orgány: Adenomatosní polyposa mnohočetné adenomy tlustého střeva, riziko malignisace, odnětí tlustého střeva Polycystické ledviny četné renální cysyty, progresivní renální selhání (dialýsa, transplantace)

Polycystické ledviny http://web.med.unsw.edu.au/pathmus/m1340092.htm

AD Smyslové orgány: Retinoblastom maligní nádor sítnice v dětském věku Otosklerosa progresivní ztráta sluchu, pozdní nástup, operační léčba http://www.linkos.cz/pacienti/oko_clanek.php

AD Kostra: Marfanův syndrom deformity kostry (skoliosa), arachnodaktylie, disekce aorty, ektopie čočky http://web.med.unsw.edu.au/pathmus/m1340092.htm

Achondroplasie neproporcionální trpaslictví, krátké končetiny 80% nová mutace http://medgen.genetics.utah.edu/

Osteogenesis imperfecta výrazná lomivost kostí, deformity kostí http://medgen.genetics.utah.edu/

Autosomálně recesivní: AR: Aa x Aa rodiče nosiči AA Aa aA aa děti riziko: 25% Postižený x nosič (aa x Aa) riziko: 50% AR - lokalizace genu na autozomu klinická manifestace u recesivního homozygota

Rodokmen (AR): Výskyt choroby u sourozenců Výskyt není závislý na pohlaví Zdraví rodiče (heterozygoti) mají nemocné děti Výskyt choroby častější u příbuzenských sňatků

Autozomálně recesivní choroby: Cystická fibrosa (nejčastější AR choroba u bělochů 1/2000) porucha transportu chloridových iontů, plicní infekce, nedostatečná funkce pankreatu, sterilita u mužů

Fenylketonurie defekt fenylalanin hydroxylasy, porucha myelinisace, mentální retardace

Fenylketonurie

Hemochromatosa zvýšené ukládání železa v tkáních, jaterní cirhosa Wilsonova choroba ukládání mědi v jaterních buňkách, jaterní cirhosa Srpkovitá anemie hemolytická anemie

Srpkovitá anemie http://medgen.genetics.utah.edu/

XR vázaná dědičnost – patologický gen lokalizován na X gonosomu Rodokmen: postiženými jsou převážně muži přenos z otce na syna není možný výskyt choroby vynechává jednu generaci ( XR – nemocný muž, žena přenašečka)

Rizika XR onemocnění nemocný otec – dcery přenašečky zdraví synové matka přenašečka – 50% synů nemocných 50% dcer přenašeček nemocný otec a matka přenašečka - 50% dcer přenašeček 50% dcer nemocných 50% synů nemocných

XX XX XY XY děti XX XX XY XY XR: muž postižen žena přenašečka XY x XX rodiče XY x XX XX XX XY XY děti XX XX XY XY nosičky zdraví 1/2 nosičky 1/2 postižených

Příklady XR chorob: Daltonismus porucha barvocitu Hemofilie A, B deficit antihemofilického faktoru VIII, IX zvýšená krvácivost

Hemofilie http://medgen.genetics.utah.edu/

Duchennova a Beckerova muskulární dystrofie

XD choroby XX XX XY XY děti XX XX XY XY XD: muž postižen žena postižená XY x XX rodiče XY x XX XX XX XY XY děti XX XX XY XY postižené zdraví 1/2 dětí obou pohlaví postižená

Příklady XD chorob: Vitamin D resistentní křivice Hypolazie zubní skloviny

Polygenní dědičnost Geny malého účinku ( minor geny) + faktory zevního prostředí (predispozice x protekce) Uplatnění převážně u kvantitativních (měřitelných ) znaků

Polygenní dědičnost mnoho genů vliv prostředí na fenotyp multifaktoriální Gausovo rozdělení kvantitativní

1. Normální znaky s plynulou proměnlivostí rozložení podle Gaussovy křivky normálního rozložení četností X = průměr abnormalita = extrémní varianta normálního rozsahu Tělesná výška a hmotnost Stupeň pigmentace Krevní tlak IQ

2. Izolované vrozené vady Manifestace nastává dosáhne-li suma polygennů určitého prahu rozštěp rtu, patra, defekty neurální trubice, vrozené srdeční vady, stenoza pyloru

3. Běžné choroby dospělého věku Zevní faktory – významný vliv – možnosti prevence hypertenze, vředová choroba, alergie, ischemická choroba, diabetes mellitus, obezita, schizofrenie, bipolární duševní porucha

Vlastnosti kvalitativní Vlastnosti kvantitativní rozložení je nespojité rozložení je spojité (fenotypové kategorie) (Gausova křivka) monogenní podmíněnost polygenní podmíněnost aditivní účinek genů – uplatnění prahovosti analýza dědičnosti analýza dědičnosti u potomků konkrétních rodičů na úrovni populace určením štěpných poměrů statistickými metodami minoritní vliv prostředí majoritní vliv prostředí

Mitochondriální dědičnost genetická informace (lokalizovaná v DNA mitochondrií) dědí pouze po matce mitochondrie zygoty pochází z vajíčka (spermie mitochondrie přináší, ty zanikají) mutaci v mtDNA (mitochondriální DNA) tak po matce získají všechny její děti všechny děti otce s mitochondriálně dědičnou chorobou budou zdravé.

Rodokmenové značky: muž, žena neznámé pohlaví postižený postižený zemřel proband ( postižený) prenatální smrt heterozygot (AR, AD) potrat přenašečka (XR)

dvojčata ( MZ) incest dítě z nemanželského svazku dvě manželství sourozenci dvojčata ( DZ) I II 1 2 3 číslování generací (I, II) a jedinců (1, 2, 3) dvojčata ( MZ) incest sňatek příbuzenský sňatek

Děkuji za pozornost