Embolizace Větve portální žíly s aplikací autologních kmenových bUNěk U nemocných s primárně inoperabilními JMKRK Vladislav Třeška, Václav Liška, Jakub Fichtl,Tomáš Skalický, Daniel Lysák,Jan Brůha, Petr Duras Chirurgická, RDG klinika a HOO FN a LFUK v Plzni treska@fnplzen.cz

Resekabilita JMKRK Multimodální léčba = optimální léčba JMKRK Jaterní resekce = jediná radikální metoda 25 % JMKRK primárně neresekabilní Hlavní příčina neresekability = malý FLRV Spolverato G et al., WJGO 2013

Metody zvyšující resekabilitu JMKRK Neoadjuvantní chemo-,cílená léčba – zmenšení objemu JMKRK Etapové výkony (metastasektomie, RFA, MWA, PVE, PVL – hepatektomie) ALLPS / RALLPS PVE + autologní SC Schlitt H 2007; Clavien P-A 2012, Gall TMH 2014, Wiederkehr JC 2015

Etapové výkony Výsledky srovnatelné s primárními operacemi

PVE Hypertrofie druhostranného laloku- 4 - 8 týdnů První 3 týdny růstu rozhodující (10-14% nárůstu a cca 10% atrofie z TLV) 40% nemocných bez nárůstu FLRV

ALPPS (Associating Liver Partition with Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy) Hypertrofie – 85%, týden Morbidita – 16 - 64% Mortalita – 6 - 23% Schlitt H 2007, Lang H. 2012, Ielpo B 2013, Tanaka K 2015

Autologní kmenové buňky HSC ASC BMSC

Sleeping SC = oval cells HSC a regenerace jater Poranění jater CD34+ CD33+ Sleeping SC = oval cells HGF, IGF, VEGF EGF,TGF,G-CSF HSC CD45+ CD31+ CD133+ Wang S 2012 Knoefel WT 2013 Canepa MC 2013

SC z kostní dřeně – regenerace jater BMSC – přispívají ke zvýšení populace neparenchymových bb. (neutrofily, lymfocyty,bb. zánětu) BMSC – zdroj endotelových bb. BMSC – zdroj hepatocytů (přímá přeměna v hepatocyty) BMSC – remodelace jaterní regenerační kapacity De Gruyter 2011; am Esch JS 2012, Treska V 2014

PVE + ASC – klinická studie 2008, 2009 – experimentální studie – selata 2010 – klinická studie – schválená Etickou komisí Informovaný souhlas

Indikační kritéria Primárně neresekabilní JMKRK (FRLV < 25; resp. 40% - zhoršená kvalita jaterního parenchymu – dlouhodobá chemoterapie – ICG test) Žádné mimojaterní metastázy

Materiál a metodika HSC – N = 12 (7/2010-12/2013) 7/2010 – 4/2015 M : Ž = 2 : 1 Věk: 62.7 (51 – 75) HSC – N = 12 (7/2010-12/2013) BMSC – N = 5 (5/2014 - 4/2015)

HSC příprava 1 2 3 4 denní stimulace s G-CSF + PVE 5. den – velkoobjemová leukaferéza 3 Skladování produktu

HSC aplikace 4 5 6 Produkt s CD 133+ a CD 34+ v.ileocolica – kontralaterální lalok 6 CT volumometrie za 1, 2 týdny

PVE + HSC

Aplikace produktu

BMSC příprava a aplikace 1 PVE jeden den před aplikací 2 Aspirace kostní dřeně (300ml) RES Q 60 BMC –centrifugace – produkt (30ml) 3 v.ileocolica- kontralaterální lalok – aplikace BMSC

BMSC aspirace, centrifugace, aplikace

HSC, BMSC – charakteristika produktu Objem produktu: 116.0 ml ( 103 – 131ml) CD 133+ (x 106): 79.4 (11.9 - 190.9) CD 34+ (x 106): 103.9 (29.6 – 233.0) BMSC Objem produktu: 40.0 ml (30 – 50ml) CD 133+ (x 106): 15.6 (6.1 - 26.4) CD 34+ (x 106): 21.9 (6.9 - 36.9)

Výsledky – obě metody 94.1% N = 3 – FLRV nárůst během 1. týdne N = 13 – FLRV nárůst za 2 týdny N = 1 – bez efektu __________________________________________ N = 14 (82.4%) – resekce jater (7x RPH, 6x PH) N = 3 (17.6%) – selhání – 1x progrese nádoru, 1x linitis plastica, 1x nedostatečný FLRV (vše u HSC aplikace) 94.1%

FLRV – týdny 3 2 1 P< 0.0001 WEEK

Tumorigenní efekt ASC ??? PRO (Blan 2010, Kucerova 2010, Yu 2015) SC schopnost maligní transformace In vitro – několik pasáží (> 3) myších SCs – transformace do nádorových buněk (např. sarkómu) ASC – nízké riziko nádorové transformace ALE – podpoření růstu malých nedekovatelných ložisek nádoru (ca prsu, prostaty, žaludku, plic, glioblastomů)

PROTI (Cousin 2009, Dasari 2010, Secchiero 2010) Tumorigenní efekt ASC ??? PROTI (Cousin 2009, Dasari 2010, Secchiero 2010) Aplikace ASC – inhibice růstu nádoru (např. ca pankreatu, Kaposhiho sarkom) Společná implantace nádorových buněk ca prsní žlázy s BMSC – inhibice růstu nádoru

Objem JMKRK P < 0.005 BEFORE SURGERY

Krátkodobé výsledky 2 leté OS = 67.9% 2 leté PFS = 28.1%

Závěr Limitace studie – malá skupina nemocných,různá kvalita jaterního parenchymu před výkonem (onkologická léčba), různá biologie nádoru PVE s aplikací autologních SC (HSC, BMSC) je nadějná metoda pro zefektivnění FLRV nárůstu Nebezpečí nárůstu JMKRK – okamžitá resekce jater po dosažení dostatečného FLRV Velká skupina nemocných je nutná pro zhodnocení efektivity a dlouhodobých výsledků aplikace PVE s ASC