PATOGENEZE ALERGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ Přednáška z patologické fyziologie 26.5.2004

Alergické choroby Celosvětově řazeny mezi závažnou skupinu civilizačních nemocí „Alergie“ - z řečtiny (allos ergeia) = změněná schopnost reakce (von Pirquet,1906) „anafylaktická reakce“ - už z r. 2140 př. n. l. (faraon Menes po bodnutím hmyzem)

Astma - už v Homérově Iliadě - Hipokrates, Galén Rinitis - první lékařský záznam z r. 1533 1923 - A.F.Coca: atopie- taková alergie, u které se významně uplatňuje dědičnost

Alergie = imunopatologický stav neúčelné obrany organismu, vyjádřen nepřiměřenou specifickou odpovědí na antigenní podnět navozující zánětlivé změny ve tkáních a vedoucí k poruše funkce orgánů

Rozmanitost alergických reakcí : je dána účastí různých efektorových mechanismů z nichž každý navodí vznik zánětlivých změn vlastním způsobem

Alergické nemoci – komplexní choroby Alerg. rýma Atop.ekzém Alerg. astma Prasad M, Chest 1997

Multifaktoriální nemoci Bomprezi et al. 2003

Atopie - komplexní nemoci značná heterogenita jak fenotypu geneticky daná vloha ke vzniku imunologické přecitlivělosti na antigeny zevního prostředí zprostředkované protilátkami IgE  která se klinicky projevuje především jako bronchiální astma, sezonní či celoroční rýma a záněty spojivek, atopický ekzém (AEDS) nebo potravinová alergie - komplexní nemoci značná heterogenita jak fenotypu tak i patofyziologie - zvyšující se prevalence v posledních desetiletích (kolem 20-30%, pro samotné astma 10% u dětí a 5% u dospělých)

Vývoj Aby došlo v organismu k rozvoji atopického onemocnění, musí být splněny základní předpoklady, působící ve vzájemné součinnosti: genetická predispozice senzibilizace vůči alergenům působení nespecifických adjuvantních vlivů

Některé teorie vzniku atopie Vznik na základě abnormálních regulačních zásahů pomocných a tlumivých T -lymfocytů  tvorba IgE 2) Defekt na úrovni absorpce alergenů ze zevního prostředí sliznicemi GIT a respiračního traktu tj. defekt ochranné bariéry

3) Vliv nerovnováhy autonomního nervového systému -  tvorba IgE - hyperreaktivita cílového orgánu 4) Rovnováha parazitární infekce x alergie: trvalá stimulace parazity =  IgE tkáňové žírné buňky jsou vysyceny specifickými protilátkami - výhodný mechanismus

5) „Hypotéza hygieny“ defekt tvorby INF  u atopických dětí vede k přesmyku a k převaze Th2 lymfocytů s příslušným cytokinovým profilem  výskyt infekcí v raném věku má vliv na  výskyt atopických potíží

Balance Th1/Th2 Juust et al. 2002

Th1/Th2 balance in utero a po narození Juust et al. 2002

Bousquet et al. 2002

Centrální úloha T buněk v patofyziologii atopických chorob Bousquet et al. 2002

Th2 paradigma patogeneze atopických nemocí El Biaze et al. 2003

Th1 paradox u atopických nemocí El Biaze et al. 2003

Od atopie k astmatu (hypotéza) El Biaze et al. 2003

Klinické manifestace Alergická rýma: - nejběžnější, sezónní (senná - hay fever) nebo celoroční Nosní sliznice vybavena pro rozvoj alerg. reakce: - v sekretu - bazofily - v povrchovém epitelu a subepiteliálně -histiocyty Zjednodušeně: nos odpovídá bronchiálnímu systému bez hladké svaloviny Často hyperreaktivita dolních DC- bez manifestace AB - kompenzační mechanizmy ???

Rozdíly v nazální mukóze u pacientů s rinitidou

Atopická dermatitida kožní forma - též atopický ekzém, neurodematitis, prurigo Besnier nejčasnější manifestace- 2.-6. měsíc, ale může se objevit kdykoliv asi u 1/2 příznaky vymizí - ale může se později znovu objevit sama nebo v kombinaci s respiračními projevy  dermo-respirační syndrom

Příčiny ??? - alergie - změněná cévní reaktivita kůže - změna reaktivity vegetat. nerv. systému - částečná deficience T-ly Podkladem - abnormální funkce cílového orgánu (kůže) povahy metabolického nebo biochemického defektu s imunolog. příčinami

Rozdíly mezi alergickým a nealergickým subtypem u pacientů s atopickým ekzémem

Alergická gastroenteropatie = eozinofilní gastroenteropatie alergeny s potravy + IgE ve sliznici GIT  uvolnění mediátorů z mastocytů hyperémie, zvýšená cévní permeabilita kontrakce hladké svaloviny  GIT symptomy ( ale i jiné - respirační..)

Astma bronchiale - jedno z nejběžnějších chronických onemocnění (postihujících cca 155 miliónů lidí na světě) - značná heterogenita jak fenotypu tak i patofyziologie - zvyšující se prevalence v posledních desetiletích (kolem 10-20% u dětí a 5% u dospělých)

Definice astmatu (GINA 2002) je chronický zánět dýchacích cest, v jehož etiopatogenezi hraje významnou roli řada buněk (žírné buňky, eozinofily a T-lymfocyty) a jejich působků zánět způsobuje průvodní zvýšení průduškové reaktivity, která vede k opakovaným epizodám pískotů při dýchání, dušnosti, tlaku na hrudníku a kašle, převážně v noci a časně nad ránem tyto stavy jsou obvykle provázeny rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, která je často reverzibilní, ať již spontánně či po terapii

Anatomickým podkladem

Patologické rysy astmatu Charakteristickým rysem zánětu dýchacích cest je zvýšení počtu: - aktivovaných eozinofilů - žírných buněk - makrofágů - T lymfocytů Paralelně s chronickým zánětlivým procesem probíhají procesy reparační  strukturální i funkční změny - REMODELACE

Patogeneze astmatu

Zánět vs. remodelace tkání u astmatiků

Koncepce minimálního perzistujícího zánětu Passalacqua et al. 2002

Nové paradigma patogeneze astmatu

IgE-nezprostředkované Typy astmatu Alergické astma Nealergické astma IgE-zprostředkované astma IgE-nezprostředkované astma

Rozdíly v bronchiální mukóze u pacientů s astmatem

Vzájemné vztahy zánětu, atopie a bronchiální hyperreaktivity při rozvoji astmatu Prasad M, Chest 1997

Faktory ovlivňující rozvoj atopie a alergického zánětu

Zevní faktory – příčina zvýšené prevalence v posledních desetiletích? 2 hlavní hypotézy: Nové rizikové faktory – spojené se „západním“ stylem života Chybění protektivních faktorů – tzv. hygienická hypotéza Podklady pro hledání genetické determinace: Zvýšená incidence u dvojčat : MZ > DZ Zvýšený výskyt v rodinách Dědičnost intermediárních fenotypů: 30-70%

Sengler et al. 2003

Centrální úloha T buněk v patofyziologii astmatu

Faktory regulující Th1/Th2 rovnováhu

Žírné buňky (mastocyty) 1) Časná reakce  exocytóza preform. mediátorů 2) Pozdní reakce uvolnění nově tvořených mediátorů

Kontrakce hladkých svalů  Eoz a Th2 do dýchacích cest Eozinofily hlavním faktorem pro diferenciaci je IL-5 chemotaktickými faktory (z T-ly a mastocytů) jsou např.: LTB4, IL-16, eotaxin uvolňují řadu - prozánětl. mediátorů (bazické peptidy, TNF, PG, LT, cytokinů) - reaktivních O2 metabolitů - degradujících enzymů (např. elastáza, kolagenáza…) Eo v dýchacích cestách Uvolnění granul Přímé poškození tkání Kontrakce hladkých svalů Zvýšená permeabilita  Eoz a Th2 do dýchacích cest CHRONICKÝ ZÁNĚT

Epitel dýchacích cest Není pasívní bariérou, uvolňuje řadu mediátorů: Oxid dusnatý (NO), endotelin, metabolity kys. arachidonové, cytokiny, adhezívní molekuly Oxid dusnatý (NO): vysoce reaktivní látka tvořen z L-argininu syntetázami (3 typy) může potlačovat tvorbu Th1 cytokinů Má potenciálně příznivé i nepříznivé účinky u astmatu

Léčba Cíle: Léky: potlačení akutního stavu prevence dalších atak redukce (bronchiálního) zánětu a asociované BHR Léky: Bronchodilatancia (agonisté, anticholinergika, theophylin) Imunosupresiva (kortikoidy) Další (antileukotrieny, antihistaminika, apod.)

Bronchodilatační látky  agonisté - selektivní 2 agonisté albuterol (krátce působící) salmeterol, formoterol (dlouhodobě působící)

Anticholinergní látky

Theophylline Inhibuje enzym fosfodiesterázu a tak zvyšuje cAMP Redukuje intracelulární Ca2+ Působí hyperpolarizaci membrány, což snižuje aktivaci hladké svaloviny Snižuje infiltraci eozinofilů do epitelu Eg. Theophylline je methylxanthin (podobně jako kofein)

Imunosupresivní látky Kortikosteroidy inhibují vcestování zánětlivých buněk do místa alergické reakce blokují syntézu leukotrienů inhibují produkci cytokinů a aktivaci adhezních proteinů Zmenšují down-regulaci 2 receptorů

Další látky Mediátory leukotrienů SINGULAIR® eg. SINGULAIR® (montelukast sodium): leukotriene D4 receptor antagonist