Regulace beta-buňek Langerhansových ostrůvků a jejich genetické poruchy Jansová Lenka 3004 Březen 2007

Langerhansovy ostrůvky Objeveny v roce 1869 Paulem Langerhansem Endokrinní žláza roztroušená uvnitř tkáně exokrinního pankreatu Pankreas dospělého člověka obsahuje asi ostrůvků a každý z nich přibližně endokrinních buněk

Stavba Langerhansových ostrůvků A-buňky - glukagon, proglukagon, glukagonu podobné peptidy (GLP- 1 a GLP- 2 ) B-buňky - proinsulin, insulin, C- peptid, amylin, GABA D-buňky - somatostatin, gastrin, vazoaktivní intestinální peptid (VIP) F-buňky - pankreatický polypeptid (PP)

Pankreas Slinivka břišní. Od shora dolů: slinivka břišní, Langerhansův ostrůvek, beta-buňka.

Beta buňky Sekrece: Proinsulin Insulin C-peptid Amylin = ostrůvkový amyloid (IAPP) GABA

Insulin Carbon - Red Oxygen - Green Nitrogen - Blue PROINSULIN Sulfur - Pink

Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu

Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin

Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin

Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin GK

Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin GK proteolýza proinsulinu

Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin Insulin + C- peptid GK proteolýza proinsulinu

Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin Insulin + C- peptid GK Sekreční granula proteolýza proinsulinu

Sekrece insulinu Gen pro insulin: krátké raménko 11.chromozomu GER Pre-proinsulin proinsulin Insulin + C- peptid GK Sekreční granula proteolýza proinsulinu sekrece - exocytźa

Stimulace sekrace Iniciátory Potenciátory Glukóza Gastrin Sekretin GIP GLP-1 Leucin a arginin Glukagon Cholecystokinin ACTH, TRH, GHRH Neurotransmitery parasympatiku: acetylcholin, VIP a GRP

Stimulace sekrece Glukóza

Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2

Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza

Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza glukóza-6-fosfát

Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza ATP glukóza-6-fosfát

Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát

Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace

Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca 2+ kanálu

Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca 2+ kanálu zvýšení intracelulární koncentrace Ca 2+

Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca 2+ kanálu zvýšení intracelulární koncentrace Ca 2+

Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca 2+ kanálu zvýšení intracelulární koncentrace Ca 2+ Exocytóza sekrečních granul

Stimulace sekrece Glukóza GLUT 2 glukokináza zavření K + kanálu ATP glukóza-6-fosfát Depolarizace otevření Ca 2+ kanálu zvýšení intracelulární koncentrace Ca 2+ Exocytóza sekrečních granul Otevření K + kanálů

Inhibitory sekrece Neurotransmitery sympatiku: Adrenalin, noradrenalin (alfa adrenergní receptory) Galanin Neuropeptid Y Další: Somatostatin Nízká hladina glukózy – registrace v CNS - aktivace sympatiku

Harmonogram sekrece insulinu Denní sekrece: jednotek Basální sekrece (asi polovina) Stimulovaná sekrece - 2 fáze: 1.rychlá fáze - účinek hormonů GIP, GLP-1, cholecistokinin, ( min) 2.prolongovaná fáze – potravinový podnět (2 – 3h)

Soutěžní otázka Jaké onemocnění vznikne genetickým defektem beta buňek LO? a)Peptický vřed žaludku b)Diabetes mellitus c)Akromegalie

Soutěžní otázka Jaké onemocnění vznikne genetickým defektem beta buňek LO? a)Peptický vřed žaludku b)Diabetes mellitus c)Akromegalie

Genetické defekty beta-buněk Dosud známy mutace v 6 genech zodpovědných za poruchu funkce B-buněk pankreatických ostrůvků Klinicky se manifestuje jako tzv. MODY typ diabetu MODY= maturity onset diabetes of the young Non-insulindependentní diabetes mellitus s časným začátkem a autosomálně dominantním typem dědičnosti

MODY 2 Mutace v genu pro glukokinázu - dlouhé raménko 7. chromozomu Glukokináza – enzym katalyzující fosforylaci glukózy na glukóza-6-fosfát Syntéza je stimulována insulinem a není inhibována hladinou G-6-P Mutace – vznik enzymu se sníženou aktivitou Enzym je zřejmě pankreatickým senzorem pro glukózu, jeho nižší aktivita omezí vnímavost B-buněk vůči hyperglykémii a snižuje insulinovou sekreci, což vede k trvalému nastavení glykémie na vyšší hodnotu Klinika: od narození zvýšená hladina glykémie v pásmu 6 – 8 mmol/l, jinak bez symptomů 12% MODY?

MODY 1 Mutace v genu HNF - 4 alfa dlouhé raménko 20. chromozomu transkripční faktor Pacienti s mutací mají zřejmě narušen intrauterinní vývoj B-buněk, který postnatálně vede k selhání jejich schopnosti regulovat glykémii Klinika: Manifestace mezi 10. a 30. rokem, nebývá obezita, většinou pozitivní rodinná anamnéza asi u 5% s MODY

MODY 3 Mutace v genu HNF-1 alfa Dlouhé raménko 12.chromozomu Traskripční faktor Progresivní ztráta schopnosti B-buněk reagovat na stoupající glykémii zvýšenou sekrecí insulinu, zřejmě jako důsledek ovlivnění časných stádií embryonálního vývoje B buněk, způsobující jejich pozdější poruchu Klinika: po 10.roce klesá funkce B-buněk, manifestace okolo 25 let, polyurie, polydipsie, hyperglykémie (15-20 mmol/l) bez ketoacidózy, pacienti nebývají obézní 1-2% lidí s DM

MODY 4 Mutace v genu IPF-1 dlouhé raménko 13.chromozomu transkripční faktor Mutace vede ke vzniku inaktivního proteinu s poruchou vazby DNA Klinika: průměrný věk při diagnóze je 35 let, pacienti mají projevy DM 2.typu bez insulinové rezistence výskyt této mutace je vzácný

MODY 5 Mutace genu HNF- 1beta 17 chromozom transkripční faktor Klinika: hyperglykémie, obvykle nutná insulinová léčba tato mutace u pacientů s MODY velmi vzácná

MODY 6 a MODY X MODY 6 Mutace v genu Neuro D1 MODY X Asi u 15 – 20% pacientů, kteří splňují klinická kritéria diabetu MODY, se nedaří nalézt mutaci ve známých genech Tito pacienti bývají označováni jako MODY X Předpokládá se mutace v dosud neznámých genech

Použitá literatura Anděl M., Diabetes mellitus a další poruchy metabolismu, 1.vyd.-Praha: Galén, c2001 Lebl, Průhová, Diferenciální diagnostika hyperglykémie u dětí a dospívajících, Pediatrie pro praxi 6/2005 Silbernagl,Despopoulos, Atlas fyziologie člověka, 6.vydání, zcela přepracované a rozšířené, 3.vydání české, Praha 2004 Trojan S. a kolektiv, Lékařská fyziologie, vydání čtvrté, přepracované a doplněné, Praha 2003 Roztočil A., Diabetes v těhotenství, Moderní babictví 2, září 2003 Nečas E. a spolupracovníci, Patologická fyziologie orgánových systémů 2, Karolinum, 2003