Antimikrobiální terapie 8 MUDr Antimikrobiální terapie 8 MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 15. 4. 2009

Nitroimidazoly Historie : 1955 izolace azomycinu (2-nitroimidazol) ze Streptomycét, laboratoře Rhone-Poulenc Co ve Francii Účinek ověřen na původci protozoární kolpitidy Trichomonas vaginalis, později zjištěn účinek na améby, lamblie a anaerobní infekce

Nitroimidazoly Humánní medicína Veterinární medicína Metronidazol (Efloran,Entizol,Klion…) Ornidazol(Avrazor) tinidazol secnidazol nimorazol Veterinární medicína carnidazol dimetridazol ipronidazol ronidazol

Účinnost Antiparazitární protozoa -G. lamblia, T.vaginalis, E.histolytica, Balantidium coli, Blastocystis hominis) Antibakteriální anaeroby

Antibakteriální účinek Rezistence: Propionibacterium spp. Dobrá účinnost Bacteroides spp. Fusobacterium spp. C.perfringens Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Veillonella spp. Eubacterium spp. Campylobacter spp., H.pylori (??) M.tuberculosis

Mechanismus účinku: Inhibice syntézy nukleových kyselin Účinek baktericidní Vyučování močí 60-80% Vylučování stolicí 6-15% Metabolizovány v játrech,konjugace na antibakteriálně méně účinné metabolity Rezistence: Vzácně u anaerobů, je možná u trichomonád a améb

Indikace: trichomoniáza Infekce vyvolané Clostridium spp. a Bacteroides spp. (celulitidy, abscesy) Nekrotizující stomatitida + peridontální infekce Cl.diff.- pseudomembr.kol. Profylaxe v chirurgii H.pylori v kombinaci Giardióza

Farmakokinetika metronidazolu Po per os podání dochází ke komplexní absorbci Cmax 500mg po - 20min-3hod. biologický poločas- 6-11h. Dobrá absorpce ze střeva -(>90) nízká vazba na bílkoviny séra -( <20%) dobrá distribuce do tkání (distribuční objem 0,6-1,1 l/kg), v MMM se objevuje 90 min. po per os dávce, ve vaginálním sekretu, prostatě a pleurálním výpotku Intenzivně se metabolizuje v játrech, vylučuje se ledvinami

Metabolismus Vyučování močí 60-80% Vylučování stolicí 6-15% Intenzivně metabolizován v játrech (konjugace v játrech na slabě účinné metabolity –glukuronid)

Nežádoucí účinky nervový systém - perif. neuropatie, křeče, závratě, poruchy vědomí leukopenie, útlum k.d. HUS stomatitis, kovová chuť v ústech GIT – 3% nevolnost, zvracení, nechutenství antabusový efekt (nesnášenlivost alkoholu)

Kontraindikace Onemocnění CNS Útlum kostní dřeně Těhotenství Opatrně při onemocně ích jater Nepít alkohol!

Dávkování Entizol (metroniodazol) tbl 250, 500 vag. tbl 500 Avrazor (ornidazol) tbl 500 inj.500 U anaerobních infekcí: 2-3x denně 500mg Trichomonóza, lamblióza:3x denně 250mgnebo jednorázově 1,5g

Anaerobní infekce: nesnadno vznikají (spíše sekundární patogeny) obtížně se diagnostikují velmi svízelně se hojí

Lékařsky významné rody Gram + Gram - koky Peptococcus Peptostreptococcus Veillonella tyčky Lactobacillus Bifidobacterium Eubacterium Propionibacterium Actinomyces, Arachnia Bacteroides Prevotella Porphyromonas Mobiluncus Fusobacterium Leptotricha Bilophila sporul. Clostridium

Výskyt anaerobů v organismu dutina ústní 50-100 druhů 108/ml, 50-90% anaerobů tračník 100-500 druhů 1011/ml, >99% anaerobů vagína 108/ml, 75-90% anaerobů kůže mazové a potní žlázy

Infekce vyvolané anaeroby absces mozku subdurální empyém endoftalmitida paradentóza infekce zubního kanálku odontogenní infekce chronická situsitida, mesotitida, mastoiditida peritonzilární absces aspirační pneumonie plicní absces, empyém jaterní absces peritonitida nitrobřišní abscesy apendicitida záněty malé pánve u žen kousnutí zvířetem diabetická noha klostridiové infekce aktinomykóza

Kdy myslet na anaerobní infekci ? lokalizace (fyziologická anaerobní flóra) zhmoždění, ischémie, cizí těleso, ... chronický proces infekce sdružená s karcinomem zápach tvorba plynu sterilní hnis (zvl. při pozit. mikroskopii)

Mikrobiologická diagnostika mikroskopický průkaz aktinomycéty, klostridia kultivace podmínky odběru a transportu falešná pozitivita a negativita plynová chromatografie, HPLC průkaz antigenů, toxinů genetické metody

Možnosti léčby chirurgie (radikální) ATB zlepšit dodávku kyslíku,prokrvení tkáně komplexní terapie

Antibiotika Obecně: vyšší dávkování, delší dobu -laktamy špatný průnik vysoké dávkování MET, CMF výborný průnik NÚ KLI dobrý průnik intraleukocytární transport NE: AMG, FQ, COL, COT, CTZ,

Intraabdominální infekce většinou způsobeny insuficiencí stěny gastrointestinálního traktu, peritonitidy (primární, sekundární, terciární), lokalizované abscesy náhlé příhody břišní

Náhlé příhody břišní zánětlivého typu (nejsou asociovány s chirurgickým výkonem ) Tento typ infekcí charakterizuje například primární peritonitida, kterou lze definovat jako difúzní bakteriální infekci bez ztráty integrity GIT. Často vzniká hematogenní cestou. Je zpravidla vyvolána jedním bakteriálním druhem a je tedy monomikrobiální. Jako etiologické agens se nejčastěji uplatňují kmeny Escherichia coli (40-60 %), Streptococcus pneumoniae (15 %), Enterococcus sp. a Streptococcus pyogenes.

Infekce v místě operační rány (event. traumatu) Charakter infekcí v místě operační rány nebo traumatu je podmíněn typem chirurgického výkonu nebo traumatu a lokalizací. Nejčastější formou těchto infekcí jsou: sekundární peritonitida, způsobená průnikem bakteriálních patogenů z gastrointestinálního traktu do peritoneální dutiny, je vždy smíšenou infekcí, na níž se podílejí aerobní i anaerobní střevní bakterie, intraabdominální abscesy V prevenci infekcí v místě operačního výkonu má důležitou roli profylaktická aplikace antibiotik.

Riziko infekce v místě operačního výkonu je podmíněno následujícími faktory: stav pacienta (např. obezita, vysoký věk, diabetes, hypoxemie, terapie kortikoidy), předoperační péče (např. předchozí antibiotická léčba, dlouhá předoperační hospitalizace), vlastní provedení operace (např. peroperační kontaminace, dlouhotrvající operace, nadměrná kauterizace, implantace cizího materiálu, drenáž rány). Infekce v místě operačního výkonu jsou rovněž ovlivněny místně specifickou bakteriální flórou, která většinou představuje endogenní zdroj infekce.

Žaludek a jícen: Počet bakterií v jícnu a žaludku je za normálních podmínek menší než 103 cfu/ml. Nejsou přítomny obligátně anaerobní bakterie. Mikrobiální flóru tvoří alfa-hemolytické streptokoky, laktobacily, kvasinky a další orální bakterie. Je zde přímá souvislost mezi pH žaludku (normálně 2-3) a počtem bakterií. V případě achlorhydrie u karcinomu žaludku stoupá počet bakterií až na 106 cfu/ml. Rovněž anestezie redukuje množství žaludečních kyselin a podmiňuje vzestup počtu bakterií. Duodenum a jejunum: Počet bakterií v duodenu a jejunu se pohybuje v rozmezí 102-104 cfu/ml. Primárně se jedná o streptokoky a laktobacily, bakterie orální mikroflóry a vzácněji enterobakterie a bakteroidy.

Ileum: S klesající vzdáleností od ileocékální chlopně stoupá počet bakterií až na 106 cfu/ml. Laktobacily a streptokoky stále dominují.V terminální části ilea se zhruba ve stejném poměru nachází enterobakterie a bakteroidy. Tlusté střevo: Celkový počet bakterií v tlustém střevě dosahuje 3.8 x 1012-14 /mg suché stolice. Anaerobní bakterie významně převažují nad aerobními. Mezi nejčastější bakterie patří bakteroidy, klostridia, eubakterie, bifidobakterie, anaerobní koky, escherichie, streptokoky, enterokoky a jiné. Celkový počet jednotlivých druhů dosahuje téměř 500.

Antimikrobní profylaxe – cíl: snížit výskyt bakteriálních pooperačních komplikací, nutno dosáhnout a udržet účinnou koncentraci zvoleného antibiotika v tkáních operačního pole po celou dobu výkonu a v období bezprostředně po operaci. Pozor- užití antibiotické profylaxe není náhradou za sterilní operační prostředí a vhodnou přípravu pacienta.

Antibiotika vhodná k profylaktickým režimům v chirurgii K profylaxi lze obecně doporučit přípravky s užším spektrem účinku : oxacilin, cefalosporiny I. nebo II. generace kombinované aminopeniciliny (ampicilin/sulbactam, amoxicilin/kys.klavulanová), nitroimidazoly (metronidazol, ornidazol).

Základní přístup k terapii infekcí v místě operačního výkonu Komplexní terapie: Chirurgické ošetření peritonitida - operační revize intraabdominální absces - cílená punkce a drenáž nebo operační revize velmi důležitý předpoklad úspěšné léčby výkon by měl být realizován v co nejkratším intervalu od stanovení diagnózy s cílem zabránit dalšímu patogennímu vlivu bakterií a toxických produktů na makroorganismus Antibiotická léčba Intenzivní péče o nemocného

Infekce v místě operačního výkonu - peritonitida Základním požadavkem pro antimikrobní terapii pooperativní peritonitidy je dobrá účinnost na aerobní i anaerobní bakterie. Mezi nejpravděpodobnější etiologická agens patří z anaerobních bakterií Bacteroides fragilis, Fusobacterium sp., Peptostreptococcus sp., Clostridium sp., z aerobních pak enterobakterie a enterokoky.

Infekce v místě operačního výkonu - peritonitida Léčba - některá vhodná schémata: piperacilin/tazobactam event. + AMG (gentamicin) meropenem, imipenem event. + AMG (gentamicin) AMG + klindamycin AMG + kombinovaný aminopenicilin + metronidazol Při průkazu etiologické role kvasinek je nutné přidat antimykotickou léčbu (např. flukonazol). Po stanovení vyvolávajících bakterií a jejich citlivosti k antibiotikům je vhodná kauzální antibioterapie.

Infekce v místě operačního výkonu - intraabdominální absces, pankreatická píštěl Bakteriální etiologie je podmíněna typem chirurgického výkonu a lokalizací abscesu. Antibioterapie - některá vhodná schémata: gentamicin (event. jiný aminoglykosid) + + klindamycin + kombinovaný aminopenicilin + metronidazol piperacilin/tazobactam meropenem/imipenem cefoperazon/sulbactam

Kazuistika 2 Pacient J.P., 1969 muž 1.4.2005 přijat na ARK FN USA. Přeložen z okresní nemocnice s dg. akutní pankreatitis s MODS (respirační selhávání, akutní renální selhávání), v anamneze ethylismus, hypertenze, obezita. Lab: leu 39 000, Hb 94, tromb 279, CRP 354, krea 216 2.4. akutně indikován k operační revizi na I. CH. Provedena příčná laparotomie, revize dutiny břišní, nalezen rozbředlý pankreas s hnědavými nekrózami, známky difusní peritonitidy, odsáto 2000 ml zkaleného výpotku, zavedena proplachová drenáž a nutritivní jejunostomie. Ponechána laparostomie (zip) k umožnění opakovaných revizí DB Následovaly četné chirurgické revize (ob den) po většinu doby jeho hospitalizace Stěry z duť. břišní i výpotek zaslány na bakteriologii ATB: přijat se zavedenou terapií piperacilin/tazobaktam (Tazocin) 4,5g 3x denně

Laparostomie se zipem

„Rozepnutá“ laparostomie

Kazuistika 2 3.4. pacient nadále septický, lab. nadále vysoké zánětlivé markery, teptota 39,6 z břicha odsáta purulentní tekutina 4.4. průjmovitá mnohočetná stolice, prokázán toxin C. dificille, vankomycin (Edicin) 500mg 4x denně do žaludeční sondy . 5.4. nadále septický, lab.: leu 27 000, krea 180, CRP 303, IL -6 91, prokalcitonin 1,26. Výsledky bakteriologie: v aspirátu z břicha a ve stěrech z rány A. baumanii (PPT-R), Candida albicans - DÚ, DN, TA kolonizace stejným kmenem. Nasazen meropenem (Meronem) 2g3xdenně + flukonazol (Diflucan) 400mg 2xdenně 14.4. zlepšení celkového stavu, pokles zánětlivých markerů, (lab.: leuko 16 000, CRP 178, krea 67, IL-6 55), bez průjmu a orgánových dysfunkcí, ATB ex. Nadále pokračují proplachové laváže DB

Kazuistika 2 23.4. znovu příznaky sepse, lab: CRP 254, leuk 18000, IL- 6 106, pacient masivně kolonizován kmeny P. aeruginosa (MER –R) A. baumanii, nasazena ATB cefoperazon/sulbaktam (Sulperazon) 4g 2x denně + ornidazol (Avrazor) 500mg 3x denně 25.4. 4x pozitivní HK- E. faecalis, 2x A. baumanii, terapie změněna na ampicilin/sulbaktam (Unasyn) 1,5g 4xdenně + Ampicilin 2g 4xdenně + Gentamicin 80mg3xdenně + Avrazor 500mg 3xdenně 4.5. mírné zlepšení klin. stavu, ale ze stěru z retroperitonea prokázán v několika stěrech masivně a opakovaně beta-haemolytický streptokok sk. C, A.baumanii (GEN-R), P. aeruginosa (MER-R,GEN-R), 6.5. Nadále pokračují pravidelné proplachy DB, přesto zjišťována další progrese nekrotizace pankreatu s šířením do okolního retroperitonea, lab. nadále vysoké zánětlivé markery,( leuko 24 000, CRP 208,). Nasazen clindamycin (Dalacin) 900mg 4xdenně +amikacin (Amikin) 1,5g 1xdenně +ceftazidim (Fortum ) 2g 3xdenně, 10.5. výrazné zlepšení, lab.: CRP 65, leuko 17 000 Po celou dobu na ARK pacient udržován na umělé plicní ventilaci, opakované pokusy o weaning (odpojení od ventilátoru) neúspěšné

Kazuistika 2 12.5. pacient masivně kolonizován kmenem K. pneumoniae ESBL – DÚ, DN, TA, moč, stolice 13.5. opět příznaky rozvinuté sepse, lab.: leuko 28 000, CRP 152, 6x pozitivní HK - K.pneumoniae ESBL, výraznější hnisavá sekrece z retroperitonea (prokázán kmen K.pneumoniae ESBL) nasazen proto opět meropenem (Meronem) 2g 3x denně, nadále pokračují proplachy DB a nekrektomie 22.5. stav zlepšen, lab.: leuko 12000, CRP 83, IL 7,2, ATB ex, přestože pacient nadále kolonizován kmeny K. pneumoniae ESBL, A. baumanii, P.aeruginosa, 4.6. časté průjmy, prokázán opět toxin C. dificille, proto lokálně do sondy vankomycin (Edicin) 500mg 4x denně

Kazuistika 2 13.6. uskutečněn úspěšně weaning (odpojení od ventilátoru). Lab.: leuk 11 000, CRP 77. Přeložen na kliniku I. CH, kde pokračují v lokální toaletě DB, pro trvající hnisavou sekreci z retroperitonea další nekrektomie. Na službě nasazen cefoperazon/sulbaktam (Sulperazon) 2g 2xdenně 11.7. zjištěn biliární prosak z oblasti subhepatární. Indikována cholecystektomie gangrenozního žlučníku v terénu chronické peritonitidy při laparostomii, pro nefunkčnost zrušen zip, laparostomie ponechána k hojení per secundam,do píštěle retroperitonea zaveden proplachovací a odsavný drén pro lokální ošetřování. Zánětlivé laboratorní markery negativní, proto již bez ATB krytí, pacient afebrilní. Bakteriologie negativní ,ale ve sputu prokázán methicilin rezistentní S. aureus (MRSA) (pacient izolován, zavedena bariérová opatření). 13.7. dochází při zakašlání z k eventeraci kliček otevřeným laparostomatem, což vyžaduje adaptační resuturu stěny břišní s ponechanou drenáží retroperitonea. Revize DB neprokazuje hnisavou peritonitidu, celkový stav ani lokální nález v duť. břišní nevyžaduje ATB krytí . Postupné zlepšování, do budoucna zvažována resutura zbytkového defektu kůže po laparostomii

Kazuistika 2 1.8. byl pacient přeložen zpět do sektorové nemocnice 29.8. se vrací zpět na I. CH s gastroparézou, ileosní. Lab.: CRP 93, leuk 15 000 30.8. RTG: zhoršená pasáž gastroguodena bez překážky, zavedena nasogastrická vícekanálová sonda pro dekompresi žaludku a současnou enterální výživu (obchází paretický úsek - gastroduodenum). Lab.: leuko 40 000, CRP 282. Indikováno CT a nasazen ciprofloxacin (Ciphin) 400 mg 2x denně 1.9. na CT kolekce tekutiny v retroperitoneu, residua nekrotického pankreatu nadále přetrvávají, prerenálně 4 opouzdřené formace charakteru abscesu. Proto provedena punkce a drenáž (hnědavá kapalina s příměsí hnisu). Kultivačně z rány K.pneumoniae ESBL, A.baumanii, P.aeruginosa, ve sputu nadále MRSA. 14.9. dren ex, kolekce tekutiny na CT vymizela, lab.: leuko 16000, CRP 180

Kazuistika 2 1.10. přeložen k enterální výživě na metabolickou JIP II. IK, lab.: leuko12 000, CRP 150 5.10. byl opět evakuován již jednou drénovaný absces vpravo v lumbální krajině, v místě původní punkce - kultivačně K.pneumoniae ESBL ,ve výtěru z krku přetrvává MRSA 10.10. postupné zlepšení, obnovena peristaltika, sekrece z abscesu ustává, ložisko mizí, obnovuje se možnost perorální výživy. Lab.: leuko 13 000, CRP 44 15.10. pacient propuštěn do spádové nemocnice 30.10. se vrací zpět na metabolickou JIP II. IK se známkami cholangoitidy. Při revizi zjištěn ucpaný duodenobiliární stent, který byl vyměněn. ATB cefoperazon (Cefobid) 2g4xdenně a ciprofloxacin (Ciphin) 400mg 2xdenně. Posléze přeléčena mykotická ezofagitida flukonazol (Mykomax) per os. Postupná úprava klinického stavu 11.1.2006 propuštěn domů. Dále sledován na sektorové GE

Kazuistika 2 16.3.2006 kontrola na GE naší nemocnice, kde odstraněn duodenobiliární plastový stent. Popsán normální nález choledochu s rychlým odtokem kontrastní látky do duodena. Nová stentáž není indikována, předán k ambulantnímu sledování na spádovou GE

Závěr – etiologie nitrobřišní infekce Pacient s diagnózou generalizovaná peritonitida na podkladě akutní nakrotizující pankreatitidy, celkem hospitalizován 10 měsíců na klinikách ARK, JIP I. CH, JIP II. IK Několikrát v těžké sepsi Postupně léčen 14 různými antibiotiky, některými vícekrát Cena za ATB terapii 188 000 Kč Endogenní: citlivé kmeny gramnegativní tyčky (endotoxiny), anaeroby (exotoxiny), následně enterokoky, betahemolytické streptokoky, kandidy Exogenní?: polyrezistentní kmeny (A. baumanii, P. aeruginosa, K. pneumoniae ESBL, MRSA) - selekční tlak ATB nebo exogenní nemocniční kmeny?

Závěr Pro úspěšnou terapii komplikované nitrobřišní infekce je nezbytná : celková intenzivní péče chirurgické revize, drenáže a proplachy dutiny břišní adekvátní a dostatečně razantní antibiotická terapie elimimace všech zdrojů infekce (včasné odstranění kolonizovaných kanyl, katetrů …) Bez kombinace všech výše uvedených postupů nemá podávání antibiotik samo o sobě smysl (selekce dalších rezistentních kmenů). Neléčit kolonizaci, léčit pacienta!