OTOKY A ONEMOCNĚNÍ LEDVIN FARMAKOLOGIE Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2012

O čem budeme mluvit? regulace homeostázy elektrolytů a vody - možnosti ovlivnění regulačních mechanizmů renální selhání, možnosti zpomalení progrese, léčba komplikujících stavů (retence tekutin, hyperkalemie, kostní nemoc, anemie) dopad renálního selhání na bioeliminaci léků a úprava dávkování léků u renálního selhání vliv léků na zhoršení renálních funkcí

1 Regulace homeostázy elektrolytů a vody a možnosti farmakologického zásahu regulace rovnováhy příjmu a vylučování vody, sodíku a draslíku regulace acidobazické rovnováhy regulace vápníkového a fosfátového metabolizmu regulace sekrece organických látek ► diuretika, blokátory mineralokort. receptorů, aquaretika, bikarbonát, lanthan karbonát, analoga vit. D, kalcimimetika, urikosurika

Postupy zpomalující progresi renálního selhání 2 význam blokády syst. renin-angiotenzin-aldosteron při snížení proteinurie a udržení filtračních funkcí imunosuprese v léčbě nefropatií inhib. ACE, sartany, inhib. reninu Substituce hormon. působků 3 erytropoetin

Otoky – možnosti léčby podle etiopatogeneze 4 otoky při selhání srdce jako pumpy -blok., ACE-I, inhib. mineralokort. rec., inotropika, diuretika, aquaretika otoky při poruchách vylučování vody (renální, hormonální, …) diuretika, inhib. mineralokort. rec. otoky při poklesu onkotického tlaku - albumin otoky při poruchách žilní či lymfatické drenáže (žilní insuficience, flebotrombózy,…) venofarmaka, antitrombotika, fibrinolytika

Funkce ledvin

Renální funkce udržení vnitřního prostředí (homeostázy) sekrece hormonů renin, prostaglandiny, bradykinin erytropoetin vitamin D (1 a 24 hydroxylace) metabolizmus proteinů, glukózy, laktátu bioeliminace xenobiotik (i léků) biodegradace hormonů a xenobiotik inzulin,…

Tvorba moče – možnosti léčebného zásahu glomerulární filtrace tubulární reabsorpce tubulární sekrece reabsorpce vody

Kontrola renální perfuze a glomerulární filtrace  intraglom. tlaku VAS AFFERENS VAS EFFERENS GF renální perfuze filtrační frakce se nemění ↑ intraglom. tlaku VAS AFFERENS VAS EFFERENS  GF renální perfuze filtrační frakce stoupá

Regulace a možnosti ovlivnění GF vazokonstrikce RAAS – AII (vas efferens) noradrenalin (α+β rec.) endotelin antidiuret. hormon vasodilatace prostaglandiny (I2, E2, F2α) kalikrein-kininový syst. NO atriální natriuretické peptidy dopamin (DA rec.)

Autoregulation in abnormal situations Renal perfusion (volume or sodium depletion) Renal sympathetic nerve activity Afferent arteriolar stretch NaCl delivery to Macula Densa Renin Release Renin Angiotensinogen Angiotensin I ACE Angiotensin I Angiotensin II

Autoregulation in abnormal situations Angiotensin II ProstaglandinsPre-glom dilation Systemic BP Pre and Post Glom Resistances (Post > Pre) RBF RBF Pgc GFR rises back to normal Renal Sodium Absorption Volume Expansion Renal perfusion

Tubulární reabsorpce a sekrece směna látek v glom. filtrátu – zejm. v prox. tubulu reabsorpce iontů, glukózy, vody, vitaminů, léků,… aktivní transport (zejm. transportní proteiny) antiportový systém facilitovaná či prostá difuze pinocytóza

Tubulární sekrece sekrece látek (zejm. xenobiotik a metabolitů) z krve do moče – očistná funkce – urea, kys. močová, amoniak, kreatinin, katecholaminy, léky,… udržení acido-bazické rovnováhy – vodíkové ionty, bikarbonáty – regulace pH kompetice či inhibice transportních systémů

Transportní proteiny - OATP (organic aniont transport protein) zajišťuji přesuny glycidů, vitaminů, AMK, steroidů, léků,…. systém asi 50 transportních proteinů zajišťujících transmembránové přesuny nejvýznamnější - glykoprotein P - OATP (organic aniont transport protein) u 30-50% populace P-gp málo aktivní

Úloha transportních proteinů játra mozek ledvina střevo

léčivo či metabolit v ledvině (v krvi či v primární moči) transportní systémy vstupu do buňky OAT, OATP, OCT,… epitel tubul. systému ledvin I. fáze metabolizmu izoenzymy CYP II. fáze metabolizmu transferázy lékové interakce genetické faktory transportní systémy eliminace do moči či resorpce zpět do plazmy MDR1+2 (P-gp,ABCB11),… 1c léčivo či metabolit (v primární moči či v krvi peritubul. kapilár)

Distální tubulus reabsorpce NaCl, směna Na a K pod kontr. mineralokortikoidů – aldosteron (+) či natriuret. peptidů ANP, BNP (-) ovlivnění blokátory mineralokort. rec.

Sběrný kanálek – reabsorpce vody reabsorpce vody, koncentrace moče osmolarita dřeně je 4x větší než kůry propustnost pouze pro vodu a nikoli pro elektrolyty permeabilita pod kontrolou ADH ovlivnění analoga ADH (+) či aquaretika (-)

Hráči na šachovnici ADH osa RAA natriuretické peptidy mineralokortikoidy

Vazopresin - adiuretin (ADH) sekrece neurohypofýzou osmoreceptory a AII kontrola balance vody (resorpce ve sběrném kanálku a stimul. žízně) zvýšení TK rec. V1 - vazokonstrikce ve splanchnické oblasti, - uterotonizace rec. V2 - resorpce H2O ve sběrném kanálku, - exocytóza vWF z trombocytů

Desmopresin (DDAVP, desamino D-arginin vasopresin) účinek: aktivátor vasopresinových rec.V2>V1 stimulace rec. V2 - uvolnění vWF z endotelu - von Willebrandova ch., hemofile A stimulace rec. V1 splanchnická vazokonstrikce – krvácení z jícnových varixů a z divertiklů substituce u deplece vasopresinu - diab. insipidus

Mineralokortikoidy + stres CRF - reabsorpce Na + vody - exkrece K glukokortikoidy ACTH mineralokortikoidy chemoreceptory osmoreceptory volumoreceptory angiotenzin II + - proliferace vaziva

Aldosteronové receptory aldosteronový rec. v dist. kanálku ledviny mineralokortik. efekt (směna Na+/K+) aldosteronový rec. v myokardu stimulace proliferace fibroblastů aldosteronový rec. v hl. sval. cév a edotelu Inhibice ACE i blokáda AT1 rec. inhibuje aldost. rec. nedostatečně - výhoda periferní blokády receptoru

Místo účinku blok. aldosteron. receptorů v distálním tubulu Na+ Na+ Na+ Cl- K+ blokátory aldosteron.receptorů Na+, H2O Na+ Cl- H2O H2O

Stimulace sekrece aldosteronu ACTH Na+ A I  AII K+ aldosteron

Možnosti inhibice aldosteronu ACTH sartany Na+ A I  AII blokátory aldost. rec. K+ ACE-I aldosteron

SPIRONOLAKTON - blokátor aldost. rec. v ledvinách: inhib. Na/K pumpy v dist. kanálku s retencí kalia a s natriurézou ( dávky) v myokardu: inhib. prolif. fibroblastů ( dávky) androgen/estrogen-like efekt (gynekomastie, poruchy cyklu) aktivní metabolit s delším poločasem (15 hod) pozor na riziko hyperkalemie

EPLERENON – selektivní blokátor aldost. rec. efekt na myokard i ledviny stejný jako spironolakton nemá androgen-like efekt - lépe tolerován nákladný

Blok. aldosteronových rec. u srdečního selhání - klinický efekt zlepšení funkce LK zlepšení kvality života zlepšení prognózy

Indikace antagonistů aldosteron. receptorů chronické srdeční selhání (snížení úmrtnosti nemocných o čtvrtinu), užití subdiuretických dávek, hlavním efektem je zabránění hyperplasie vaziva v myokardu a v cévní stěně, kombinace s ACE-I, betablokátory, kardiotoniky a diuretiky hyperaldosteronizmus (dávky významně vyšší) deplece kalia a její prevence (dávky střední)

Natriuretické peptidy sekrece v myokardu stimulována zejména dilatací a zatížením srdečních síní a komor farmakologický efekt: vazodilatace natriuréza, diuréza The Triage® BNP Test is indicated for use as an aid in the diagnosis of congestive heart failure.

Natriuretické peptidy - typy The Triage® BNP Test is indicated for use as an aid in the diagnosis of congestive heart failure.

Natriuretické peptidy - efekt

Klinické využití natriuretických peptidů užíván jen relativně stabilní BNP terapeuticky – malý význam v léčbě akutního srdečního selhání – dubiosní efekt BNP (Neseritid) diagnosticky – v diagnostice selhání a při predikci efektu léčby a prognózy - proBNP

kumulativní pravděpodobnost přežití (%) Prognóza pacientů se srdečním selháním podle střední koncentrace BNP v plazmě BNP < 73 pg/ml 100 80 P < 0,0001 kumulativní pravděpodobnost přežití (%) 60 40 BNP > 73 pg/ml 20 10 20 30 40 50 měsíce Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Circulation. 1997;96:509-516

MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ SYSTÉMU RENIN-ANGIOTENZIN- ALDOSTERON

Renin - angiotensin - aldosteronový systém

Renin angiotenzin aldosteronový systém

Efekt ACE-I v jednotl. fázích KVO trombóza náhlá smrt infarkt myokardu ischémie re IM jizva ateroskleróza remodelace RIZIKOVÉ FAKTORY srdeční selhání hypertenze hypertrofie LK diabetes mellitus SMRT

Akutní aktivace RAAS udržuje homeostázu a perfuzi klíčovými orgány vasokonstrikce aktivace hemostázy stres ↑A II retence Na+ a vody udržení srdečního výdeje a TK

Chronická hyperaktivace RAAS přispívá k poškození životně důležitých orgánů vasokonstrikce hypertrof. a remodelace endoteliální dysfunkce aterogeneze inhib. fibrinolýzy CMP CHSS IM hypertenze ↑A II hypertrof. a remodel. LK fibróza apopt. kardiomyocytů renální selhání ↑ filtračního tlaku ↑ proteinurie retence Na+ a vody

RAAS – komplex regulačních systémů

Aktivace RAAS renin adrenergní receptory 1 osmoreceptory chemorecept. baroreceptory renin

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen renin angiotensin I ACE angiotensin II rec.AT1 vazkonstrikce retence Na+ a vody stimul. aldosteronu stimul. zánětu oxid. stres

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen renin angiotensin I ACE angiotensin II rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin bradykinin angiotensin I ACE angiotensin II degrad. produkty bradykininu rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen kontrola příjmu potravy kašel renin neuropeptid Y angiotensin I ACE angiotensin II degrad. produkty rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen inhib. infiltrace makrofágy inhib. zánětu + inhib. fibrózy (zejm. levá komora a ledviny) renin angiotensin I N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro ACE angiotensin II degrad. produkty rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin bradykinin angiotensin I ACE angiotensin II degrad. produkty bradykininu ACE2 angiotensin 1-7 rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu

Systém renin-angiotensin-aldosteron angiotensinogen natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin bradykinin angiotensin I ACE PR rec. proliferace angiotensin II degrad. produkty bradykininu ACE2 angiotensin 1-7 rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu

Inhibitory ACE (inhib. angiotenzin-konvert Inhibitory ACE (inhib. angiotenzin-konvert. enzymu) Sartany (blokátory rec. AT1) Inhibitory reninu

RAAS – efekt inhibitorů ACE angiotensinogen natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin ACE-I bradykinin angiotensin I ACE PR rec. angiotensin II degrad. produkty bradykininu proliferace ACE2 angiotensin 1-7 rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu

RAAS – efekt inhibitorů ACE inhib. infiltrace makrofágy inhib. zánětu + inhib. fibrózy angiotensinogen N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro renin ACE-I angiotensin I ACE ACE PR rec. angiotensin II proliferace degrad. produkty ACE2 angiotensin 1-7 rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu

RAAS – efekt blokátorů rec. AT1 angiotensinogen natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin bradykinin angiotensin I ACE PR rec. angiotensin II degrad. produkty bradykininu proliferace ACE2 sartany angiotensin 1-7 rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu

RAAS – efekt inhibitorů reninu angiotensinogen natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu renin bradykinin angiotensin I ACE PR rec. angiotensin II degrad. produkty bradykininu proliferace ACE2 angiotensin 1-7 rec.AT1 rec.AT2 rec.AT4 vazkonstrikce vazodilatace vazodilatace retence Na+ a vody (stimul. NOS) (stimul. NOS) stimul. aldosteronu inhib. zánětu inhib. fibronolýzy stimul. zánětu oxid. stres Mas rec. natriuéza vazodilatace (stimul. NOS) inhib. zánětu

Farmakodynamický efekt ARB a ACE-I: pokles periferní cévní rezistence specifická dilatace vas efferens snížení uvolňování aldosteronu a ADH potlačení žízně, diuréza, natriuréza, retence K zvýšení citlivosti k insulinu snížení uvolňování noradrenalinu stimulace fibrinolýzy antiproliferační aktivita

Farmakodynamický efekt ARB a ACE-I:  periferní rezistence dilatace vas efferens  uvolňování aldosteronu a ADH (potlačení žízně, natriuréza, diuréza, retence K)  citlivosti k insulinu  uvolňování noradrenalinu stimulace fibrinolýzy antiproliferační aktivita  kontraktility kompenzováno vazodilatací (♥ výdej se nemění)

Protichůdný vliv stimulace receptoru AT1 a bradykininového receptoru na efekt insulinu bradykininový receptor transport glukózy insulinový receptor přesun GLUT-4 na membránu fosfatidil-inositol kináza 3 insulin syntéza GLUT-4 receptor AT1 GLUT 4: insulin-senzit. glukózový transportér

Pokles výskytu diabetu při inhibici RAAS CAPPP STOP-2 HOPE ALLHAT CHARM ANBP2 LIFE SCOPE VALUE PEACE 10 % snížení výskytu diabetu 20 30 Pepine CJ, Cooper-Dehoff RM. J Am Coll Cardiol. 2004;44:509-12. Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58. 100 1. Pepine CJ, Cooper-DeHoff RM. Cardiovascular therapies and risk for development of diabetes. J Am Coll Cardiol. 2004;44:509-512. 2. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Bevers G, Caulfield M, et al, for ASCOT investigators. Prevention of stroke and coronary events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149-1458.

Relativní výskyt nově zjištěného diabetu při léčbě různými antihypertenzivy (srovnání s placebem) výskyt diabetu – srovnání s placebem (v %) sartany ACE-I BKK beta-blok. diuretika

Metabolický efekt blokády RAA Sartany vs Metabolický efekt blokády RAA Sartany vs. ACE-I ve zlepšení insulinorezistence ACE-I stimulují transmembr. přesun glukózy do skelet. svalstva stimulací transportéru GLUT-4 na dvou úrovních ( AII i  bradykininu), sartany jen blokádou rec. AT1

Farmakodynamický efekt blokády osy RAA v rámci léčby hypertenze: pokles periferní cévní rezistence snížení retence sodíku a vody retence draslíku snížení sympatikotonie úprava endoteliální dysfunkce snížení insulinorezistence nefroprotekce, kardioprotekce

Farmakodynamický efekt blokády osy RAA v rámci nefroprotekce: dilatace vas efferens snížení filtračního tlaku snížení proteinurie mírný pokles glom. filtrace nefroprotekce za cenu mírného poklesu GF

Přehled nejčastěji užívaných inhibitorů ACE enalapril 2x 5-20 mg fosinopril 1x 10-20 mg imidapril 1x 5-10 mg lisinopril 1x 20-80 mg moexipril 1x 7,5-15 mg perindopril quinapril 1-2x 5-20 mg ramipril 1x 2,5-10 mg spirapril 1x 6 mg trandolapril 1x 2-4 mg

Můj favorit ACE-I perindopril a ramipril Sartany telmisartan spolehlivý efekt, dlouhá doba účinku dostatek klinických studií dokumentujících efekt na prognózu

Porovnání efekt. poločasů ve skupině krátko- a dlouhodobě účinných inhib. ACE 1x denně porovnání efekt. poločasů ACE-I 2x denně zdroj: platná SPC

Srovnání efektu ramiprilu a ostatních ACE-I na prognózu nemocných po IM N - >18 tis., 1 rok, ZP Quebec, Ontario lepší jiný ACE-I lepší ramipril P fosinopril 0.001 1,71 kaptopril 0.001 1,56 quinapril 0.05 enalapril 1,58 0.05 lisinopril 1,47 NS 1,28 perindopril 0.05 0,98 1. EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: Randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362:782-788. 2. HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153. 3. PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2004;351:2058-2068. 4. Pitt B, O’Neill B, Feldman R, Ferrari R, Schwartz L, Mudra H, et al, for the QUIET Study Group. The Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET): Evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol. 2001;87: 1058-1063. 5. Pepine CJ, Probstfield JL. A HOPE for PEACE? Update on the role of ACE inhibition in CAD patients. In: Vascular Biology in Clinical Practice: A CME monograph. University of Florida College of Medicine; Gainesville, Fla. 2004;6(3). 0.75 1 1.25 1.5 Pilote L et al, Ann Intern Med, 2004

Srovnání efektu ramiprilu a ostatních ACE-I na prognózu nem Srovnání efektu ramiprilu a ostatních ACE-I na prognózu nem. se srdečním selháním N - 43 tis., 1,6-2,2 roky, ZP Quebec, Ontario, Brit. Columbia P lepší jiný ACE-I lepší ramipril kaptopril 0.001 1,61 enalapril 0.001 1,36 fosinopril 0.005 1,22 lisinopril 0.005 1,2 quinapril 0.05 1,1 perindopril NS 1,06 1. EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: Randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362:782-788. 2. HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153. 3. PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2004;351:2058-2068. 4. Pitt B, O’Neill B, Feldman R, Ferrari R, Schwartz L, Mudra H, et al, for the QUIET Study Group. The Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET): Evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol. 2001;87: 1058-1063. 5. Pepine CJ, Probstfield JL. A HOPE for PEACE? Update on the role of ACE inhibition in CAD patients. In: Vascular Biology in Clinical Practice: A CME monograph. University of Florida College of Medicine; Gainesville, Fla. 2004;6(3). 0.75 1 1.25 1.5 Pilote L.et al,, CMAJ 2008, 178 (10), 1303-11

Porovnání plazmat. poločasů sartanů Porovnání délky vazby na rec. sartanů

Srovnání indikací sartanů schválená indikace dokument. efekt hypertenze (doložen pokles Tk) srdeční selhání infarkt myokardu s insuf. LK diabetická nefropatie profylaxe KV smrti u rizik. nem. pokles mort./morb. u hypertenze D S losartan I A IIa B eprosartan valsartan ibersartan candesartan telmisartan olmesartan

Kdy inhibovat RAAS? v léčbě hypertenze (ACE-I  sartany) v sekundární prevenci u nem. s ICHS, po iktu či při ICHDK (ACE-I  sartany) profylaxe remodelace LK a srd. selhání (ACE-I > > sartany) v profylaxi DM a diab. nefropatie (ACE-I = sartany)

Nekombinujeme dva způsoby inhibice RAAS není aditivní efekt zvyšuje se výskyt NÚ

Pokles TK při komb. ACE-I a sartanů – kombinace v léčbě hypertenze není racionální 2mmHg dTK 9mmHg Timothy, 2005

Výhody inhibice RAAS příznivý dopad na prognózu nefroprotekce - zpomalení progrese nefropatie kardioprotektivní vliv (brání vzniku srdeční dilatace a snižují mortalitu u srdečního selhání i po IM či iktu) nejsou negativní metabolické účinky (lipidy a glycidy) brání ztrátám draslíku při diuretické terapii výhodná kombinace s jinými antihypertenzivy

Nežádoucí účinky ACE-I a sartanů kašel (20-30% toleruje, asi u 5% nutno vysadit léčbu) jen ACE-I, ne sartany! hyperkalémie (zejm. v komb. se sartany a ren. selhání) angioedém (pod 0,1%) hypotenze, fenomen prvé dávky (zejm. při hypovolemii) zhoršení renálních funkcí (pokles intraglom. tlaku)

Kontraindikace ACE-I a sartanů  gravidita (2. + 3. trimestr) - malformace ledvin a moč. cest hyperkalemie bilat. stenóza ren. tepen význ. AO stenóza obstrukční KMP

ACE-I versus SARTANY inhibitory ACE účinnější horší tolerance sartany (zejm. u CHSS) horší tolerance (kašel, angioedém) sartany lepší tolerance (kašel, angioedém) nižší účinnost (zejm. u CHSS)

Kolik nemocných je v ČR indikováno k léčbě postavené na inhibici RAAS? hypertenze 1 500 000 diabetes mellitus 710 000 nefropatie 100 000 ICHS 850 000 cerebrovaskul. onem. 280 000 ICHDK 100 000

Inhibitory reninu blokáda konverze angiotensinogenu na AI (blokáda reninu jako enzymu) blokáda (pro)reninových rec. (blokáda reninu jako působku) obdobný efekt jako ACE-I či sartany aliskiren dipeptid

MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ RETENCE VODY A IONTŮ DIURETIKA

DIURETIKA heterogenní skupina, společné je navození zvýšené diurézy a odpadu elektrolytů indikována při retenci tekutin (plicní městnání, otoky, ascites, hydrothorax) nebo při hypertenzi u srdečního selhání zlepšují kvalitu života, ale není informací o dopadu na prognózu u hypertenze snižují výskyt mozkových i koronárních příhod, snižují úmrtnost

DIURETIKA inhibice spec. proteinů transportujících ionty v tubul. systému ledvin (kličková a thiazidová diuretika, kalium šetřící diuretika) zvýšení glomerulární filtrace (osmotická diuretika, metylxantiny) inhibice působení aldosteronu (blokátory aldost. receptorů) nebo vazopresinu (blokátory vazopres. receptorů – aquaretika, event. alkohol)

DIURETIKA – hlavní skupiny diuretika Henleho kličky diuretika distálního tubulu (thiazidy) diuretika šetřící kalium inhibitory karboanhydrázy a osmotická diuretika (obsoletní) aquaretika – ve vývoji

Diuretika – místa působení manitol acetazolamid metylxantiny manitol acetazolamid thiazidová diuretika kalium šetřící diuretika blokátory mineralokort. receptorů aquaretika kličková diuretika

Místo účinku diuretik osmotická diuretika, metylxantiny amilorid Na+ blokátory aldosteron.receptorů Na+ Cl- K+ thiazidy, indapamid Na+, H2O inhibitory karboanhydrázy Na+ Cl- kličková diuretika H2O osmotická diuretika H2O aquaretika

DIURETIKA HENLEHO KLIČKY inhibice Na+/K+/2Cl- kotransportu v Henleho kličce zvýšení exkrece iontů Na, K, Mg, H a vody mohutný diuret. efekt možno podávat pac. s těžší poruchou fce ledvin, nevhodná jako antihypertenziva (krátký efekt)

furosemid: torasemid: mohutný diuret. efekt, rychlý nástup účinku krátký biol. poločas (1,5 hod) možno podávat pac. s těžší poruchou fce ledvin variabilní biol. dostupnost u CHSS široké dávkové rozmezí 20 mg -2g nevhodný jako antihypertenzivum (krátký efekt) torasemid: výhodnější vlastnosti, delší diuret. efekt, stabilní dostupnost, vysoká cena

DIURETIKA HENLEHO KLIČKY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia a hypokalémie hyponatrémie, hypomagnesémie, hypovolémie -- snížení glomerul. filtrace při hypovolemii ototoxicita zvýšení nefrotoxicity řady nefrotox. léků (např. ATB)

DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY inhibice Na+/Cl- kotransportu v distálním tubulu menší diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas, stabilní biol. dostupnost potenciace účinku kličkových diuretik antihypertenziva zákl. řady úzké dávkové rozmezí – ve dávkách negat. metabol. efekt (inzulinorezistence, ovlivnění lipid. spektra), snížení efektu při  GF (neúčinné při ren. insuf.)

DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY indapamid: (16-36 h, 2,5 mg) též vazodilatační efekt minim. metabolický efekt chlorthalidon (48-72h, 6,25-25 mg) hydrochlorothiazid (6-12 h, 6,25-25 mg)

DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia, hypokalémie (zvýšenou směnou za natrium při jeho větší nabídce v tubulu) hyponatrémie, hypovolémie, hypotenze metabol. efekt ve vyšších dávkách: - porucha glycidového a lipidového metabolizmu, hyperurikémie jednoznačný trend k užívání  dávek opatrně u diabetiků

DIURETIKA ŠETŘÍCÍ KALIUM inhibice Na+ kanálu ve sběrném kanálku amilorid: malý diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas (dny), vhodné do kombinací s diuretiky (kličkovými i thiazidy), jako antihypertenziva i v léčbě srd. selhání kombinace kličkových diuretik s kalium šetřícími diuretiky vede ke zlepšení prognózy nemocných (pokles náhlých úmrtí) proti léčbě samotnými kličkovými diuretiky NÚ: hyperkalémie

Indikace diuretik kličková diuretika akutní i chron. srdeční selhání masivní retence tekutin, ev. retence při ren. insuf. thiazidová diuretika antihypertenziva I. řady v kombinaci s kličkovými při nízké diuret. odpovědi diuretika šetřící kalium do kombinace se saluretiky (kličková d., thiazidy) deplece kalia

DIURETIKA - kombinace při špatné diuret. odpovědi kombinujeme kličková diuretika s thiazidovými k udržovací léčbě výhodná komb. kličkových diuretik s blok. aldosteron. rec. nebo kličkových či thiazidových s kalium-šetřícími (neutrální efekt na kalemii)

AQUARETIKA - blokátory rec. pro vazopresin - ve fázi klinického zkoušení - diurézu bez natri- a kaliurézy, - rec. V1 : vazokonstrikce, V 2 : aquaréza indikace: hyponatrémie s otoky tolvaptam - inhib. rec. V2 (vazokonstrikce stimul. V1) konivaptan - duální inhib. rec.V1 +V 2

Léčba stavů provázejících renální selhání Vaše testy ukazují, že retinujete tekutiny

…příběh o prvé umělé ledvině Nils Alwall Antonín Vančura

Léčba komplikujících stavů u ren. selhání acidóza – retence vodíkových iontů – možná korekce natrium bikarbonátem hyperkalémie – indukce závažných arytmií léčba – kličková diuretika, iontoměniče, kalcium, hemodialýza anémie – nedostatkem erytropoetinu – léčba rekomb. lidským erytropoetinem

Léčba komplikujících stavů u ren. selhání hyperfosfatémie – při sek. hyperparathyreóze – negativně ovlivňuje prognózu nemocných – léčba non-kalciovým iontoměničem vázajícím fosfáty - lanthan karbonát hypokalcémie – progrese kostní nemoci – léčba uhličitanem vápenatým a deriváty vit. D

Léčba renální osteodystrofie snížení hyperfosfatémie léčba hypokalcémie podávání aktivních analog vitaminu D

Regulace kalcia  hladina kalcia  hladina kalcia stimulace inhibice štítná žláza příštitná tělíska kalcitonin parathormon inhibice stimulace vit. D uvolnění Ca++ z kosti vstřebání Ca++ ze střeva reabs. Ca++ v ledvinách  hladiny kalcia hladiny kalcia

Regulace kalcia u renálního selhání  hladina kalcia  hladina kalcia stimulace inhibice inhibice stimulace K+ štítná žláza příštitná tělíska kalcitonin  parathormon stimulace inhibice vit. D uvolnění Ca++ z kosti vstřebání Ca++ ze střeva reabs. Ca++ v ledvinách  hladiny kalcia hladiny kalcia

Ovlivnění kostního metabolizmu - vitamin D prohormon steroidní povahy zdroj – potrava (D2 a D3) a konverze z cholester. UV zářením (1,25 DH D3 – kalcitriol) stimulace resorpce kalcia a fosfátu ze střeva, reabsorpce v ledvinách a mobilizace z kosti maturace osteoklastů,  syntézy kolagenu  syntézy osteokalcinu vážícího vápník v kosti při deficitu převažuje osteoresorpce, při saturaci osteosyntéza

Aktivní analoga vit. D a kalcimimetika snižují hladinu parathormonu a zvyšují hladinu kalcia kalcitriol alternativní metodou snížení hladiny parathormonu jsou kalcimimetika – vazbou na kalciové receptory příštitných tělísek tlumí sekreci parathormonu

Hyperurikémie riziko dny, urolitiázy či dnavé nefritidy zvýšení rizika hypertenze a KV příhod ??? není shoda v indikaci intervence hyperurikémie

Hyperurikémie hyperurikémie zvýšená syntéza eliminace zejm. tubulární xantin oxidáza xantin oxidáza OH OH OH N N N N N N purinové nukleotidy OH N NH HO NH HO N N NH hypoxantin xantin kyselina močová zvýšená syntéza (metab. odchylka či rozpad NK) eliminace zejm. tubulární sekrecí hyperurikémie snížená exkrece (inhibice tubul. sekrece, snížení ren. funkcí)

fagocytóza a akut. zánět, artritis Léčba hyperurikémie a dny purinové nukleotidy hypoxantin allopurinol xantin oxidáza xantin febuxostat kys. močová močová exkrece alimentární exkrece tkáňová depozice krystaly kys. močové dnavé uzlíky urikosurika fagocytóza a akut. zánět, artritis kolchicin NSA

Koho léčit? dnavé uzlíky dnavá artropatie – klinický či RTG průkaz urolitiáza či nefrolitiáza pravděpodobně není nutné (vhodné?) léčit hyperurikémii preventivně kyselina močová může být účinným antioxidans

Inhibitory xantin-oxidázy – allopurinol, febuxostat blokáda syntézy kyseliny močové účinně snižují hladinu kys. močové řada NÚ - dyspepsie (u 20% léčených), exantém - myelosuprese (až agranulocytóza) - hepatitis, vaskulitis v praxi pravděpodobně léčba nadužívána – nevíme, zda každou hyperurikémii nutno léčit febuxostat účinnější, stejný výskyt NÚ, ale dražší

CAVE na počátku léčby inhib. xantinoxidázy se mohou objevit dnavé záchvaty přesunem kys. močové z tkání do synovie možno krýt kolchicinem

Urikosurika - probenecid, sulfinpyrazon inhibují reabsorpci kyseliny močové blokádou transportního syst. URAT-1 v proxim. tubulu ledvin zvýšením koncentrace kys. močové v moči stoupá riziko urolithiasy podmínka léčby urikosuriky – dobré ren. funkce a dostatečná diuréza kapilára proxim. tubulus

Erytropoetin - glykoprotein regulující erytropoézu

Erytropoetin (EPO) - glykoprotein stimulován aktivitou hypoxia-inducible factor (HIF) při poklesu pO2 v kůře ledvin EPO stimuluje diferenciaci a proliferaci proerytroblastu – produkce erytrocytů navodí též vazokonstrikci, angioneogenezi a proliferaci hladké svaloviny 90% renálního a 10% hepatálního původu

Erytropoetin - EPO rekombinantní EPO indikován k léčbě anemie při renálním selhání, při onkologických onemocněních, při myelodysplazii aj. epoetin α (Epogen,…) je identický s lidským EPO analoga mají mírně odlišný účinek (epoetin β - Betapoetin,…)

Erytropetin - analoga glykosylové postranní řetězce Substitucí na glykosylových řetězcích se mění vlastnosti EPO analog, např. darbopoetin má dlouhý biol. t1/2

Možnosti zpomalení progrese renálního selhání

Možnosti zpomalení progrese renálního selhání snížení intraglomerulárního tlaku - blokáda osy RAA – efekt ACE-I, sartanů i inhibitorů reninu imunosuprese u nefropatií na autoimunitním podkladě blokáda zánětlivých a promitotických cytokinů – zatím jen experimentální efekt ostatní možnosti zatím selhaly (statiny,…)

Efekt RAAS na intraglom. tlak

Ovlivnění intraglomer. tlaku a glomerulární filtrace inhib. RAAS VAS AFFERENS VAS EFFERENS AII  GF  intraglom. tlaku VAS AFFERENS VAS EFFERENS ACE-I, sartany  GF

Zpomalení progrese renálního selhání blokádou osy RAA snížení proteinurie o 35 až 45% zpomalení poklesu renálních funkcí (GF) maximální efekt u střední proteinurie kolem 1 g/24h zpomalení progrese zejména diabetické nefropatie efekt ACE-I a sartanů srovnatelný doložen též efekt inhib. reninu

Zpomalení progrese renálního selhání blokádou osy RAA – mechanizmus dilatace vas efferens sníží intraglomerulární tlak, sníží filtrační frakci, sníží množství proteinu ve filtrátu a zpomalí progresi degenerace glomerulu daní je mírný pokles glomerulární filtrace

Pokles proteinurie u chron. nefropatií (srovnání ACE-I a ARB+ACE-I) Jakobsen, NDT Jakobsen, KI Jakobsen JASN Rossing, 2002 Rossing, 2003 AGARVAL Song, DM Kim, DM Song, IGA Kim, IGA Kinkaid Campbell Ferrari Russo Rutkowski Matos Song, 2006 CELKEM pokles o 42% 1,5 1,0 0,5 0 0,5 g/24 MacKinnon, 2006

Potenciace efektu při kombinaci ACE-I a sartanů

IMUNOSUPRESIVA - léčba autoimmuních chorob - prevence/léčba odmítnutí (rejekce) štěpu při transplantaci orgánu

Imunosuprese - cíl omezení nežádoucí imunitní aktivity, tj. selektivní potlačení aktivace T a B lymfocytů zachování nespecifických prvků imunity, tj. funkce polymorfonukleárních leukocytů a monocytů/makrofágů

Imunosuprese - indikace přijetí transplantovaného štěpu (ledvin, srdce, jater, kostní dřeně,…) imunitním systémem příjemce potlačení imunitního poškození příjemce po transplantaci dřeně snížení aktivity nemocí na imunoalteračním podkladě (trombocytopenická purpura, hemolyt. anemie, lupenka, glomerulonefritidy, myastenie, lupus erytematodes, revmatoidní artritida, ulcerativní kolitida) potlačení lokální reakce v tepně po implantaci stentu (prevence restenózy – lékové stenty)

Imunosuprese – podmínka úspěchu zachování obecných a nespecifických prvků obrany (zachování funkce polymofonukleárních leukocytů a monocytů/makrofágů) k rezistenci proti infekci a nádorovému bujení

Imunosuprese - mechanizmus látky s komplexním protizánětlivým efektem – zejm. inhibicí exprese prozánětlivých cytokinů - kortikoidy látky s antimetabolickým ef. – mykofenolát, azatioprim látky inhib. přenos aktivačního signálu v T-ymfocytu - inhibicí uvolnění či blokádou efektu interleukinu II cyklosporin A, takrolimus, rapamycin (sirolimus) - blokádou receptorů pro příjem signálu na povrchu T lymfocytu - antilymfocytární protilátky zpravidla užití kombinace více postupů

Imunosuprese v T-lymfocytu inhib. přenosu aktivačního signálu antilymfocyt. protilátky proti různým antigenům na povrchu T-lymf. antimetabolický efekt

Glukokortikoidy standardní součást léčby autoimunních onemocnění - zpravidla v kombinaci s imunosupresivy léčba a prevence rejekce a reakce štěpu proti hostiteli u transplantace (zejm. kostní dřeně) - v komb. s imunosupresivy, antilymfocytárními imunoglobuliny a cytotoxickými léky

Glukokortikoidy protizánětlivý efekt: potlačení funkce T-lymfocytů i mono/makrofágů, snížení produkce zánětlivých cytokinů, snížení propustnosti kapilár, potlačení fibroprodukce

Glukokortikoidy metabolický efekt: - snížení vychytávání a utlilizace glukózy v tkáních, zvýšení glukoneogeneze - hyperglykemie zvýšený katabolizmus bílkovin redistribuce tukových zásob regulační efekt: - snížení produkce glukokortikoidů

Imunosuprese v T-lymfocytu antimetabolický efekt - azathioprim

Mykofenolát, azatioprin - antimetabolika blokáda metabolizmu purinů potřebných pro syntézu DNA účinně inhibují proliferaci lymfocytů myelotoxicita, zažívací potíže trend k přechodu od azatioprimu na účinnější mykofenolát

Imunosuprese v T-lymfocytu cyklosporin, tacrolimus sirolimus inhibice přenosu signálu

Cyklosporin A inhibice přenosu signálu z aktivačního receptoru T-lymfocytu do jádra – blokádou syntézy zánětlivých cytokinů (zejm. interleukinu II a interferonu γ) - sekund. potlačení aktivace cytotoxických T-lymfocytů snížená proliferace cytotoxických T-lymfocytů cyklický peptid (z hub) velmi účinné imunosupresivum malý přímý cytotoxický efekt nefrotoxicita, hepatotoxicita, vazokonstrikce (hypertenze), hirsutismus

Takrolimus mechanizmus účinku na aktivaci T-lymf. podobný jako u cyklosporinu A – blokáda přenosu signálu o přítomnosti antigenu (prvá fáze) typ makrolidového antibiotika původem z hub velmi účinná imunosuprese (výraznější proti cyklosporinu) vyšší riziko nefrotoxicity proti cyklosporinu, nižší riziko hirsutismu

Mechanizmus účinku cyklosporinu, takrolimu a ramamycinu (sirolimu) klidová APC aktivovaná antigen presentující buňka (APC) cyklosporin, takrolimus sirolimus glukokortikoidy sirolimus spec.protilátky

Rapamycin (sirolimus) obdobný mechanizmus účinku na aktivaci T-lymf. jako takrolimus velmi účinná imunosuprese syntetizován z bakterií z Velikonočního ostrova dobrá tolerance rapamycin není nefrotoxický

SPECIFIKA FARMAKOTERAPIE U ONEMOCNĚNÍ LEDVIN

Renální exkrece léků a jejich metabolitů glomerulární filtrace tubulární sekrece difuze renálním tubulem

Exkrece glomerulární filtrací filtrovány molekuly (léky) do mol.váhy 20 000 hydrofilní léky jsou zpravidla volně filtrovány lipofilní jsou vázány na albumin a je filtrována jen volná frakce (cca 2%) jen 20% plasmy (léku) filtrováno v glomerulu

Tubulární sekrece a pasivní difúze v prox. tubulu transportní systémy vylučují cizorodé látky (xenobiotika) do moči sekrece je nejefektivnějším systémem clearence léků 80% plasmy (léku) prochází peritubul. kapilárami lipofilní molekuly mohou volně přecházet stěnou tubulu zpět do plazmy (difúze) hydrofilní molekuly (ionizované) nedifundují změny pH významně ovlivňují ionizaci a tím i exkreci léků (kyseliny vylučovány při acidifikaci moče a baze naopak)

Renální tubulární systém glomerulární filtrát obsahuje volnou frakci léčiva exkrece hydrofil. mol. a ionizov. mol. do moče aktivní sekrece v proximálním tubulu pasivní difuze a reabsorpce lipofilních a ionizov. mol. v distálním tubulu

Renální tubulární systém velký význam změny pH moče na eliminaci léků glomerulární filtrát obsahuje volnou frakci léčiva exkrece hydrofil. mol. a ionizov. mol. do moče velký význam změny pH moče na eliminaci léků aktivní sekrece v proximálním tubulu pasivní difuze a reabsorpce lipofilních a neionizov. mol. v distálním tubulu

Dávkování léků u selhání ledvin léky pro akutní i chronickou léčbu opakované dávky redukovat první dávka (nasycovací) bez redukce údaje o redukci dávek souhrn (SPC), příbalový leták, AISLP, speciální publikace monitorace sérové hladiny léku u léků s úzkým terap. oknem a pouze s renálním vylučováním standardně u digoxinu, aminoglykosidů, vankomycinu

Dávkování běžných léků u selhání ledvin antihypertenzíva: bez redukce: BKK, inhib. rec. AT1, lipofilní BB (metopr.), furosemid mírná redukce: inhib. ACE (na polovinu dávky) redukce podle GF: hydrofilní BB (atenolol, bisoprolol) statiny: bez redukce dávky inzulín: prodloužení biologického poločasu, vyšší účinnost opioidní analgetika: prodl. biolog. poločasu (tramadol !) nesteroidní antirevmatika – různé podle molekuly kortikoidy: bez redukce dávky digoxin: redukce dle GFR, u selhání ledvin až 0,125 mg 2x týdně zvažovat indikaci a monitorovat sérovou hladinu

Dávkování antibiotik u selhání ledvin komb. penicilinová s inhib laktamázy prodloužení dávk. intervalu na dvojnásobek cefalosporiny, chinolony makrolidy - bez redukce kotrimoxazol - redukce dávky na polovinu. aminoglykosidy význ. redukce dávek dle tabulek, vždy monit. hladiny vankomycin významná redukce dávek dle tabulek dávkovací interval až 7 dnů vždy monitorovat sérové hladiny

Léčba diuretiky u selhání ledvin thiazidová diuretika – samost. neúčinné při GFR < 0,5 ml/s - kombinovat s kličkovými diuretiky možno při jakékoliv GFR kličková diuretika – účinná ekvipotentní dávka exp. narůstá s poklesem GFR indikace k léčbě diuretiky: otoky při retenci tekutin srdeční selhání s retencí tekutin hyperkalémie antihypertenzní léčba pokles GF není indikací k diuretické léčbě

Závažné nežádoucí účinky léků u selh. ledvin hyperkalémie ACE-I, inhib. AT1, spironolakton, amilorid, KCl pokles glomerulární filtrace ACE-I, sartany, furosemid, nesteroidní antirevmatika Cave při poruchách prokrvení ledvin na pokles TK!!!

Nefrotoxicita léků při selhání ledvin riziko je vyšší než u běžné populace při současné hypoperfúzi ledvin při kombinaci rizikových léků s antirevmatiky ve vyšším věku důsledky jsou závažnější - možnost ireverzibilního poškození podání potenciálně nefrotoxického léku po důkladném zvážení indikace po vysazení dalších rizikových léků po předchozím zavodnění následně kontrola renálních funkcí

Nefrotoxicita léků - rizikové látky Rtg kontrastní látky aminoglykosidová antibiotika některá další antibiotika (kotrimoxazol, cefalosporiny, vankomycin) nesteroidní antirevmatika (významná ren. vazokonstrikce při inhibici synt. prostanoidů) inhib. ACE a inhib. AT1 – snížení GF, mírné zhoršení ren. funkcí, nicméně nefroprotektivní působení

Léky kontraindikované u selhání ledvin perorální antidiabetika metformin absolutně kontraindikovaný – riziko vzniku laktátové acidózy deriváty sulfonylurey (většina) nitrofurantoin ( systémová a  močová koncentrace) přímé inhibitory trombinu a f.Xa (kumulace, krvácení) antag. aldosteron. receptorů (spironolakton, eplerenon) - riziko hyperkalemie

Nejčastější chyby ve farmakoterapii u selhání ledvin selhání ledvin není diagnostikováno nasazení rizikové kombinace léků bez kontroly podcenění negativních důsledků antirevmatik podcenění významu dehydratace zbytečná indikace kličkových diuretik

Léčba žilní insuficience patogenetickým momentem je zvýšení žilního tlaku v distálních partiích žilního řečiště (zejm. DK) spoluúčast zánětlivých působků těžištěm léčby je profylaxe a režimová opatření farmakoterapie má jen omezený význam, doložen efekt na snížení intenzity bolestí, křečí, tíhy a otoků DK, u některých i zrychlení hojení bércových vředů

Venofarmaka - rozdělení přírodní venofarmaka (flavonoidy, zejm. výtažky z pakaštanu koňského) – diosmin, hesperidin, aescin aj. semisyntetická – troxerutin syntetická – calcii dobesilat aj. Nejvíce dokladů o efektu je pro kombinaci diosmin + hesperidin (Detralex)

Děkuji za pozornost