Imunitní mechanismy zánětu (lokální a systémová reakce)

Zánět Je souhrn fyziologických reakcí na porušení integrity organismu, které vedou k ochraně proti infikování poškozeného místa, k lokalizaci poškození a jeho zhojení.

Zánět fyziologická obranná reakce - obvykle odezní bez následků, poškozená tkáň se zcela zhojí) patologický zánět – chronický, alergický, autoimunitní

Vyvolávající příčiny Patogen Fyzikální (trauma, popáleniny, omrzliny, záření) Chemické podráždění Nádorové bujení Imunologické příčiny (autoimunita, alergie)

Lokální zánětlivá odpověď Projevy - bolest (dolor), teplo (calor), zčervenání (rubor), otok (tumor)

Lokální zánětlivá odpověď První signály pro rozvoj zánětlivé reakce pocházejí od aktivovaných fagocytů, mastocytů, komplementu a od látek uvolněných z poškozených buněk a součástí mezibuněčné hmoty.

Lokální zánět vasodilatace a zvýšení permeability cév ( histamin, serotonin, bradykinin, složky komplementu C3a, C5a, leukotrieny, prostaglandiny) => zarudnutí a otok zvýšení exprese adhezivních molekul na endoteliích (TNFa, IL-1) => zachytávání fagocytů a leukocytů ovlivnění nociceptorů (prostaglandiny…) => bolest zvýšení tělesné teploty (IL- 1, IL-6, TNFa, prostaglandiny)

Lokální zánětlivá reakce

Lokální zánět Při delším trvání lokálního zánětu jsou aktivovány i antigenně specifické mechanismy (T a B lymfocyty)

Systémová odpověď na zánět leukocytóza horečka (TNFa, IL-1, IL-6, IFN ) ↑ tkáňového metabolismu ↑ pohyblivost leukocytů ↑ tvorba IFN, cytokinů, Ig ↑ exprese Hsp proteiny akutní fáze (IL-6, TNFa, IL-1)

Pozitivní proteiny akutní fáze produkovány hepatocyty: CRP - opsonizace, aktivace komplementu SAP - opsonizace, aktivace komplementu SAA - přilákání leukocytů C3, C4 Inhibitory proteáz - ochrana před vedlejším poškozením tkáně Sérové transportní proteiny

Systémová odpověď na zánět Septický šok – při masivním průniku mikroorganismů do krevního oběhu Anafylaktický šok – při degranulaci mastocytů a bazofilů po aktivaci alergenem

Reparace poškozené tkáně po eliminaci patogenů a poškozených buněk fagocyty aktivace angiogeneze regenerace a remodelace tkání (fibroblasty, bb. hladké svaloviny, keratinocyty, epiteliální buňky) regulováno cytokiny: PDGF, TGFb (trombocyty, makrofágy…)

Fyziologické imunitní regulační mechanismy

Regulace antigenem Vyvolání a vyhasnutí imunitní odpovědi Afinitní maturace B lymfocytů Udržení imunologické paměti Antigenní kompetice Prahová hustota komplexu MHC gp II-Ag na APC

Regulace protilátkami Protilátky kompetují s BCR o antigen (negativní regulátor stimulace B lymfocytů) Imunokomplexy s IgG se váží na B lymfocyt na BCR a FcgR, důsledkem je blokování aktivace B lymfocytů Zatím je nejasný význam regulace pomocí idiotypové sítě

Regulace cytokiny a mezibuněčným kontaktem Interakce APC - T lymfocyt Interakce TH1 – makrofág Interakce TH2 – B lymfocyt Vzájemná regulace aktivit TH1 versus TH2 Vývoj subpopulací leukocytů

Regulace cytokiny a mezibuněčným kontaktem

Regulace cytokiny a mezibuněčným kontaktem Negativní regulace efektorových lymfocytů: CTLA-4 inhibiční receptor T lymfocytů, váže ligandy CD80 a CD86 Inhibiční receptory NK buněk Sebedestrukční interakce apoptotického receptoru Fas s ligandem FasL na povrchu aktivovaných T lymfocytů

Suprese zprostředkovaná T lymfocyty Vzájemná negativní interakce TH1 a TH2 zprostředkovaná cytokiny (TH2 lymfocyty produkují IL-4 a IL-10, které potlačují imunitní reakce založené na TH1 buňkách) Klonální eliminace či anergizace T lymfocytů po rozpoznání antigenu na povrchu jiných buněk, než APC (chybí kostimulační signály) Regulační T lymfocyty pomáhají udržet toleranci k autoantigenům (Treg, Tr1)

Faktory ovlivňující výsledek imunitní odpovědi Tentýž antigen může navodit aktivní imunitní odpověď nebo stav aktivní tolerance, výsledek odpovědi závisí na mnoha faktorech: Stavu imunitního systému Vlastnostech antigenu Dávce antigenu Způsobu podání

Cytokiny ( tkáňové hormony )

Cytokiny Regulační proteiny a glykoproteiny produkované leukocyty i jinými buňkami Základní regulátory imunitního systému Uplatňují se i mimo imunitní systém (angiogeneze, regenerace tkání, kancerogeneze, ovlivnění řady mozkových funkcí,embryonální vývoj…) Cytokiny - sekretované - membránové (zajištěno lokální působení; CD 80, CD86, CD40L, FasL..)

Cytokiny Pleiotropní účinek Působí v kaskádě Cytokinová síť Cytokinový systém je redundantní

Cytokiny Působení cytokinů- autokrinní - parakrinní - endokrinní Jsou označovány jako interleukiny (vyjímka: TNF, lymfotoxin, TGF, interferony, CSF a růstové faktory)

Přehled cytokinů interleukiny (IL-1 až IL-37) chemokiny (IL-8 a příbuzné molekuly) interferony (IFN-, -, -) transformující růstové faktory (TGFa,TGF) faktory stimulující kolonie (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) faktory nekrotizující nádory (TNF-, lymfotoxin) jiné růstové faktory (SCF, EPO, FGF, NGF,LIF)

Rozdělení cytokinů podle funkce Prozánětlivé cytokiny (IL-1 a , IL-6, 8, 12, 18, TNF) Protizánětlivé cytokiny (IL-1Ra, IL-4, IL-10, TGF ) Cytokiny s aktivitou růstových faktorů hemopoetických bb. ( IL-2, 3, 4, 5, 6, CSF, SCF, LIF, EPO )

Rozdělení cytokinů podle funkce Cytokiny uplatňující se v humorální imunitě-TH2 ( IL-4, 5, 9, 13 ) Cytokiny uplatňující se v buněčně zprostředkované imunitě-TH1 ( IL- 2, IL-12, IFN, GM-CSF, lymfotoxin ) Cytokiny s antivirovým účinkem ( IFN-, IFN-, IFN- )

Přehled nejvýznamnějších cytokinů Zdroj Funkce IL-1 MF, N Kostimulace T lymf., indukce TNF a IL-8, pyrogen IL-2 Th1 Růstový faktor pro T lymf. IL-4 Th2, bazofily Diferenciace Th2, stimulace B lymf., indukce izotypového přesmyku na IgE a IgG4, inhibice Th1 IL-5 Th2, eozinofily Stimulace B lymf., růstový faktor pro eozinofily IL-6 Th2, MF, N Stimulace T a B lymf., stimulace produkce Ig, indukce syntézy proteinů akutní fáze, pyrogen IL-8 MF a ostatní bb. Chemotaxe a aktivace granulocytů (především neutrofilů) IL-10 Th2,M, Treg Inhibice Th1 a MF, indukce diferenciace B lymf. na plazmocyty IL-12 MF, DC, B Diferenciace Th1, stimulace NK TNF M, MF, NK Indukce lokálního zánětu, aktivace endotelu, , indukce apoptózy TGFb T, MF, trombocyty Protizánětlivý účinek (tlumení proliferace lymfocytů, tlumení produkce Ig, tlumení cidní aktivity MF), stimulace fibroblastů a osteoblastů, zesílení produkce mezibuněčné hmoty IFNa L, M, MF Inhibice virové replikace IFNb Fibroblasty, epitelie IFNg Th1, NK Aktivace MF, stimulace exprese MHC gp., inhibice Th2 MF – makrofágy; M – monocyty; N – neutrofily; DC – dendritické bb.; NK – přirození zabíječi; L – lymfocyty; B – B lymf.; T – T lymf.

Cytokinové receptory Jsou složeny ze 2 či 3 podjednotek Jedna váže cytokin, další asociovány s cytoplazmatickými signalizačními molekulami (protein-kinázami) Signalizační podjednotka bývá sdílena několika různými cytokinovými receptory – tzv. receptorové rodiny Signalizace přes tyto receptory může vést k proliferaci, diferenciaci, aktivaci efektorových mechanismů či zablokování buněčného cyklu a indukce apoptózy

Obrana proti extracelulárním patogenům

Obrana proti extracelulárním baktériím a jednobuněčným parazitům gram-negativní, gram-pozitivní koky, bacily; extracelulární jednobuněční parazité průnik patogenních mikroorganismů vyvolá zánět extracelulární patogeny jsou fagocytovány především neutrofilními granulocyty, které jsou do místa infekce lákány chemotakticky (C5a, C3a a chemotaktické produkty bakterií…)

Obrana proti extracelulárním baktériím a jednobuněčným parazitům pro fagocytózu je nezbytná opsonizace (protilátky – IgG, IgA; komplement - C3b; některé proteiny akutní fáze - CRP; lektiny...) pohlcené bakterie jsou likvidovány mikrobicidními mechanismy (produkty NADP-H oxidázy, hydrolytické enzymy a baktericidní látky v lysozomech)

Fagocytóza

Obrana proti extracelulárním baktériím a jednobuněčným parazitům v pozdějších fázích infekce jsou stimulovány antigenně specifické mechanismy – tvorba protilátek IgM – aktivace komplementu IgG - aktivace komplementu, opsonizace IgA - opsonizace sIgA brání před infekcemi střevními a respiračními bakteriemi

Obrana proti extracelulárním baktériím a jednobuněčným parazitům v obraně proti bakteriálním toxinům se uplatňují neutralizační protilátky (Clostridium tetani a botulinum...) bakteriální lipopolysacharid (LPS) stimuluje monocyty k uvolnění TNF, může vyvolat septický šok infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi především jedinci s poruchami funkce fagocytů, komplementu a tvorby protilátek

Obrana proti intracelulárním patogenům

Obrana proti intracelulárním bakteriím, plísním a jednobuněčným parazitům intracelulární parazitismus je dán schopností mikroorganismů uniknout mikrobicidním mechanismům fagocytů intracelulárně žijící bakterie (Salmonella, Listeria, Mycobacterium…), některé kvasinky a plísně, některá protozoa (Trypanosoma, Leischmania…)

Obrana proti intracelulárním bakteriím, plísním a jednobuněčným parazitům makrofágy, které jsou jimi infikovány produkují IL-12 → diferenciace TH1, které produkují IFNg a membránový TNF→ aktivace makrofágů → produkce NO → usmrcení intracelulárního patogenu NO – má antimikrobiální, antivirový a protinádorový efekt

Obrana proti intracelulárním patogenům

Obrana proti intracelulárním bakteriím, plísním a jednobuněčným parazitům v obraně proti intacelulárním parazitům, kteří unikají z fagolysozómu se uplatňují TC lymfocyty protilátky poukazují pouze na přítomnost infekce infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou ohroženi jedinci s některými poruchami funkcí fagocytů a s defekty T lymfocytů

Obrana proti intracelulárním patogenům

Obrana proti virům

Obrana proti virům viry – obligátní intracelulární parazité interferony - v infikovaných bb. je indukována produkce IFNa a IFNb IFNa a IFNb - v infikovaných a okolních bb. navozují tzv. antivirový stav = brání replikaci viru - aktivují NK buňky - zvyšují expresi HLA I

Obrana proti virům - interferony

Obrana proti virům NK buňky - ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) = cytotoxická reakce závislá na protilátkách; rozpozná-li NK lymfocyt buňku označenou protilátkami IgG pomocí svých stimulačních receptorů CD16 (Fcg receptor) dojde k aktivaci cytotoxických mechanismů (degranulaci) infikované makrofágy produkují IL-12 (silný aktivátor NK bb.)

Obrana proti virům cytotoxické T lymfocyty – rozeznávají virové peptidy prezentované HLAI molekulami

Obrana proti virům při obraně proti cytopatickým virům se významně podílejí protilátky sIgA na sliznicích blokují adhezi virů a shlukují je (obrana proti respiračním virům a enterovirům) neutralizační protilátky IgG nebo IgM aktivují klasickou cestu komplementu, který je schopný některé viry lyzovat Opsonizované virové částice jsou fagocytovány

Obrana proti virům - protilátky

Obrana proti virům některé viry se po infekci integrují do hostitelského genomu, kde perzistují po léta (varicella zoster, EBV, papilomaviry) těmito infekcemi jsou ohroženi jedinci s imunodeficity lymfocytů T a s kombinovanými poruchami imunity zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím u jedinců s dysfunkcí NK bb.

Obrana proti mnohobuněčným parazitům

Obrana proti mnohobuněčným parazitům motolice, tasemnice, hlístice stimulace TH2 pod vlivem IL-4 (mastocyty a další APC stimulované parazitem) plazmatické bb. pod vlivem IL-4 izotypový přesmyk v IgE IgE protilátky se naváží na povrch mastocytů a bazofilů,

Obrana proti mnohobuněčným parazitům Po vazbě mnohobuněčného parazita na IgE navázané na povrchu mastocytu → agregace několika molekul FcRI → aktivace mastocytu: degranulace mastocytu ( uvolnění obsahu granul) – uvolnění histaminu, heparinu, tryptázy… aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) - zesílení zánětlivé reakce zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF, IL-4,5,6…)

Aktivace mastocytu

Obrana proti mnohobuněčným parazitům Histamin vasodilatace, zvýšení vaskulární permeability (erytém, edém, svědění) bronchokonstrikce (kašel) zvýšení peristaltiky střev (průjem) zvýšení sekrece hlenu Tím napomáhá eliminaci parazita.

Obrana proti mnohobuněčným parazitům eosinofily se přichytávají na tělo parazita a uvolňují ze svých granul toxické látky (ECP- eosinofilní katoinický protein, MBP – hlavní bazický protein…) eosinofily fagocytují komplexy parazitárních částic s IgE prostřednictvím svých receptorů pro IgE

Obrana proti mnohobuněčným parazitům

Děkuji za Vaši pozornost

http://www.youtube.com/watch?v=dTb0iEUS1oA https://www.youtube.com/watch?v=MWh-zig8liE https://www.youtube.com/watch?v=9lMcByn5ZJs