Klimakterium As.MUDr. Marie Bendová,CSc. Gynekologicko- porodnická klinika 3.LF UK a FNKV, Praha

Definice klimaktéria (klasifikace dle WHO a FIGO) Premenopauza – období před menopauzou, cca od 45 let do menopauzy menopauza- poslední fyziologické krvácení z endometria (menstruační) perimenopauza- období +- 2 roky okolo menopauzy Předčasná menopauza do 40 let věku Indukovaná menopauza (iatrogenní) postmenopauza – doba od menopauzy do 65 let Klimakterium – období od začátku premenopauzy do začátku senia (45-65 let) Senium – cca 65 let a více

Demografické údaje V roce 1900 průměrná délka života ženy 50 let V roce 2000 82 let, v roce 2012 78 let Délka života se prodlužuje, věk menopauzy jen nepatrně Stárnutí populace – odhad r. 2020 25 % bude tvořit kohorta starších a starých lidí Podíl období postmenopauzy na délce života se zvětšuje (až 1/3 života) Kvalita života (?) Konsekvence estrogenního deficitu – osteoporotické fratktury, Alzheimerova choroba, stařecká slepota, dlouhodobá invalidita a nesoběstačnost

Věkové složení obyvatelstva

Očekávaná délka života ženy 1850 1900 1950 2000 Rok 20 40 60 80 Očekávaná délka života Věk v menopauze Věk (roky) NOTE • Although the age at menopause remains relatively stable, the life span of women continues to increase. Female life expectancy in the year 2000 was estimated to exceed 80 years, with many women living more than one-third of their lives in the postmenopausal state1. Reference 1. Cope E. Physical changes associated with the post-menopausal years. In Campbell S, ed. The Management of the Menopause & Post-Menopausal Years. Lancaster: MTP Press Limited, 1976:29–42 Cope, 1976

Endokrinní změny v klimakteriu Hypotalamo-hypofýzo-ovariální osa snížení počtu a vymizení ovariálních folikulů Změny v hormonální sekreci ovaria Bez reakce na gonadotropní stimulaci Rozbití dosavadního systému zpětnovazebné regulace

Endokrinní a klinická charakteristika Perimenopauza - klinicky –nepravidelná menses, oligomenorrhoe, hypemenorrhoe, amenorrhoe (až 1 rok), anovulace laboratorně – pokles hladiny inhibinu (od 30 roku věku), elevace FSH, normální nebo snížené E2 prognosticky – reversibilní folikulární insuficience ovaria

Endokrinní a klinická charakteristika Premenopauza klinicky - pravidelná menstruace, polymoenorrhoe, hypermenorroe, oligomenorrhoe laboratorně – normální hodnoty GT a E2, nízké P, ztráta cykličnosti GT a pohlavních teroidů Relativní hyperestrinismus (bez progesteronu) prognosticky – fyziologická anovulační sterilita, luteální insufucience ovaria

Endokrinní a klinická charakteristika Postmenopauza klinicky – trvalá amenorrhoe (min. 1 rok), laboratorně – trvalý hypergonadotropismus (FSH nad 40 IU/l, LH nestabilní), hypoestrinismus (absolutní) - E2 pod 20 pg/ml Estrogeny z periferní aromatizace (estron -androgeny,tuková tkáň, nadledviny) prognosticky – fyziologická ireversibilní folikulární insuficience ovaria, trvalá sterilita

Endokrinní a klinická charakteristika Klimakterium období hormonálních změn charakterizujících přechod z premenopauzy do postmenopauzy (elevace FSH, pokles E2) Soubor specifických potíží - klimakterický syndrom

Klimakterický syndrom Akutní Subakutní Chronický

ÚČINKY ESTROGENU V CÍLOVÝCH TKÁNÍCH Mozek Oči Zuby Oběhové příznaky Srdce Kost Prsa Střevo Pohlavní a močové orgány

Důsledky postmenopauzálního hypoestrinismu, symptomy estrogenního deficitu Mnohočetné - urogenitální oblast (atrofizace kůže, sliznic – atrofická vaginitis, uretritis, cystitis - dyspareunie, inkontinence) - atrofizace mléčné žlázy, pokles tonu, ptóza - zhoršení zraku - stomatologické potíže (vypadávání zubů) - CNS - ateroskleróza, zvýšená frekvence cévních mozkových příhod - psychické, psychosomatické reakce (nedůvěra v sama sebe, vnímání sebe samé ve společenském kontextu, ztráta perspektivy, oslabení sexuálních pudů, syndrom prázdného hnízda, zvýšení rizika vzniku neurózy, aj.) Pozn. znám i u mužů, např. po skončení estrogenní terapie pro Ca prostaty

Ambivalence přijímání menopauzy : Sociálně psychologické aspekty, vliv životního stylu, postoje ke klimakteriu Sociální změny – Konec strachu z otěhotnění, z menstruačních potíží Vliv životního stylu – Ambivalence přijímání menopauzy : - A hyperaktivita až neurotická u žen investujících do atributů krásy, sexu, ženskosti - B pasívní reakce těžce pracujících žen s malou mentální kapacitou - C adekvátní reakce s normálním přizpůsobením

Dysfunkce CNS Deprese Insomnie (oddálení a deficit REM fáze) Změny nálad, anxieta, nervozita, neschopnost soustředění, předrážděnost Psychózy (historický pohled, dnes opuštěna teorie o indukci psychózy klimakteriem) Alzheimerova choroba Sexualita –pokles reaktivity, pokles libida, dyspareunie (fyziologické i psychologické faktory- porucha lubrikace, atrofie sliznic, insuficience či absence partnera))

Hodnocení klimakterických potíží Kuppermanův (menopauzální) index - před 40 lety - hodnocení 10 příznaků syndromu : - návaly horka - návaly potu - poruchy spánku - předrážděnost - depresivní stavy - závratě - poruchy koncentrace - bolesti kloubů - bolesti hlavy - bušení srdce Součet bodů 15-20 lehký, 20-35 střední, 35 a více těžký klimakterický syndrom. The Menopause Rating Scale (MRS) – zohledňuje i potíže sexuální, močové

Klimakterický syndrom Akutní (vegetativní)– vasomotorické potíže, návaly horka –obličej a hruď, vzestup kožní teploty, pocení – v noci, bolesti hlavy, závratě, parestézie, psychické potíže, nespavost, poruchy srdečního rytmu, tachykardie bolesti kloubů, bolesti v srdeční krajině, trávicí potíže - nauzea, obstipace, zvracení, obtíže sexuálního rázu trvání epizod 0,5 – 5 min frekvence individuální - několik let až měsíců kolem menopauzy (10-25% žen), za 2-4 týdny po chirurgické kastraci postihuje 85 % žen ústup potíží do 2 let, ale ¼ žen trpí více než 5 let, některé až 40 let Akutní potíže vážněji neohrožují zdraví ženy, snižují významně kvalitu života.

Klimakterický syndrom Subakutní (organický) – střednědobý, atrofizační pochva (senilní atrofická kolpitis), suchost, dyspareunie, výtok, pruritu, pálení uretra a trigonum moč. měchýře (uretrální syndrom) polakisurie, nykturie, stresová inkontinence, dysurie, bolestivá mikce, recidivující infekce další sliznice (dutiny ústní - gingivitis, nosu, hltanu, hrtanu, oka - konjunktivitis, infekce slzných žláz, rohovky, céka, colon ascendens – krvácení z GIT, angiodysplazie) Atrofie kůže (zevní rodidla – lichenoidní změny) Prsy – mléčná žlázy, změna poměru ve prospěch tkáně tukové a fibrózní Pánevní dno – podpůrný a závěsný aparát dělohy – prolapsy, descensy (cystokéle, rectokéle, enterokéle)

Klimakterický syndrom Chronický (metabolický), dlouhodobý několik let po menopauze výrazněji u žen s rizikovými znaky Kardiovaskulární - dyslipidémie, hypertenze, ateroskleróza, infarkt myokardu, ictus Poruchy CNS - stařecká demence, Alzeihamerova choroba, makulární degenerace a slepota Osteopenie, osteoporóza - fraktury proximálního femuru, Colesova fraktura zápěstí, fraktury obratlů

Klimakterická medicína Řada oborů se specializací na stárnoucí a starou populaci (deficit estrogenů …………… dopad na řadu cílových tkání a orgánů) - gynekologie - oftalmologie - urologie - dermatologie - stomatologie - senologie - gastroenterologie - neurologie - ORL - psychiatrie - kardiologie - osteologie - ortopedie a traumatologe - gerontologie - sexuologie - plast. chirurgie

Zpráva IOF – Brusel 13.10.-14.10 2008 EU Osteoporosis consultation panel – II. Hlavní poselství: riziko úmrtí na komplikace osteoporózy = riziko úmrtí na karcinom prsu

Osteopenie - úbytek kostní hmoty o 1-2,5 T scóre Osteoporóza – úbytek kostní hmoty o 2,5 a více T scóre, tendence k frakturám, porucha architektoniky kosti Densitometrie (dvoufotonová rentgenová absorpciometrie - DXA, BMD) Rizikové faktory: primární hypogonadismus, oligomenorrhoe, amenorrhoe Předčasná menopauza a kastrace ve fertilním věku, mentální anorexie Osteoporóza matky, fraktura femuru otce, matky Málo podkožního tuku (DMI pod 19) Nedostatek kalcia v potravě Fyzická inaktivita, dlouhodobá imobilita Věk nad 65 let Osteogenesis imperfekta, stav po transplantaci orgánů Nadměrné pití alkoholu a černé kávy, kouření Dlouhodobé užívání kortikoidů, antacida, analoga GnRH aj. Interní choroby (hypertyreóza, hyperparatyreóza, hematologické choroby - myelom)

Terapie estrogenního deficitu a klimakterického syndromu Kauzální léčba – ERT, HRT (EPHT) Jiné hormony (androgeny, tibolon, SERM - raloxifen, nízkodávkové ATK) Další léky – clonidin, veraliprid, beta blokátory, naproxen, metyldopa, bromokryptin, analoga GnRH, antiestrogeny) Fytoestrogeny Podpůrné léky dle převahy potíží – psychofarmaka, psychoterapie, bisfosfonáty

HT a kvalita života Indikace HT: akutní klimakterický syndrom (návaly, pocení ) prevence urogenitálních symptomů prevence ztráty kostní hmoty a zlomenin

Hormonální substituční léčba – HRT (ERT) : Indikace: zejména klimakterický syndrom *Individualizace léčby (tailoring) – výběr preparátu, forma, dávkování doba aplikace Ženy s dělohou- kombinovaná HRT (cyklické x kontinuální režimy ) Ženy bez dělohy – monoterapie estrogeny Kontraindikace HRT: -neléčený karcinom prsu -neléčený karcinom endometria -akutní žilní trombóza či trombembolická nemoc -akutní jaterní onemocnení Vyšetření před HRT: -anamnéza, Leiden.mutace, gynekologické vyšetření včetně okol.prevence -mamografie -UZ endometria -cholesterol, TG, TK -event. denzitometrie

Riziko HT HT a riziko karcinomu prsu: karcinom prsu je nejčastější malignitou u žen a narůstá bez ohledu na HT rizikové faktory mají malou validitu dlouhodobé užívání (nad 10 let) je spojeno s mírným zvýšením rizika

Riziko HT HT a riziko karcinomu endometria: neoponované estrogeny u žen s dělohou zvyšují riziko vzniku 4x kombinovaná léčba estrogeny a gestageny snižuje riziko k běžné populaci neuživatelek Více než 5 mm výška endometria při UZ vyšetření je indikací k bioptickému vyšetření (+ další sonografické markery patologie endometria) + symptomatologie (krvácení)

Riziko HT HT nezvyšuje riziko karcinomu dalších reprodukčních orgánů bylo zjištěno pouze mírné zvýšení rizika venózní trombózy při HT (do 1.roku po nasazení) nebylo zjištěno zhoršení jaterních funkcí při dlouhodobé HT

Trendy současného přístupu k HT: individualizace léčby snižování dávek hormonů omezování kontraindikací mezioborová spolupráce

HT a kvalita života Současné možnosti HT preparáty s nízkými dávkami hormonů preparáty s novými gestageny tibolon (bez proleferačníhoi vlivu na endometrální a prsní tkáň) různé aplikační formy (výhoda neperorálních forem – možnost nižší dávky, eliminace first pass effect)

HT – kdy zahájit aplikaci V případě hormonálního deficitu a akutních příznaků! Indikovaně a individuálně.

Hormonální léčba - obecně Obecné předepisování HT téměř všem ženám v perimenopauzálním období a po menopauze bylo v posledních letech nahrazeno individuálnějším posuzováním jejich situace a rozhodováním o léčbě.

Hormonální léčba - dávky Na základě aktuálně dostupných údajů z klinických studií se u žen doporučuje podávat na úvod léčby nižší než standardní dávky estrogenu a gestagenu.

Hormonální léčba - věk Z nedávno provedené revize analýzy studií WHI vyplynuly nové informace ohledně rozlišování rizika podle věku (pod 60, 60 až 69 a nad 70 let) a podle doby uplynulé od nástupu příznaků (delší než 10 let nebo do 10 let včetně).

Hormonální léčba – prospěch a rizika Pro velkou skupinu ženy po menopauze trpící významnými příznaky platí, že přínosy HT nad jejími riziky převažují.

HT a kvalita života Rizika HT: zvýšené riziko karcinomu prsu riziko karcinomu endometria zvýšené riziko tromboembolismu

HT – závěry pro praxi vždy individualizovat terapii vždy zvažovat prospěch a riziko pro jednotlivou pacientku při nasazení HT vždy zapojit ženu do diskuze o prospěchu a rizicích HT vždy využívat možností při výběru preparátu ( různé gestageny a aplikační formy, nízké dávky ) Doba aplikace - individuální (bezpečné 3-5 let, pak pokus o ex a dle reakce rozvaha o další aplikaci, 10 a více let stoupá riziko – cave iatrogenní předčasná menopauza ?)

Alternativní léčba v klimaktériu velké množství preparátů (fytoestrogeny – na bázi červeného jetele, soji, pupalky aj.) jedná se většinou o potravinové doplňky, ne o léky !! sporná účinnost a nedostatečná data ze srovnávacích studií placebový efekt problematické přenášení účinnosti a prospěchu z jiného životního prostředí ( soja – Japonsko )

HT HT je více jak 65 let

HT Mezníky HT: vyšší výskyt karcinomu endometria při neoponované léčbě ( 70. léta ) HT a riziko karcinomu prsu ( 90. léta ) výsledky studie HERS, WHI a MWS ( 2002, 2003 )

HT ( vyšetření ) měření krevního tlaku stanovení hladiny cholesterolu a TG ? mamografické vyšetření prsů onkologická cytologie z čípku děložního měření denzity kostí ? UZ endometria

HT ( kontraindikace ) neléčený Ca prsu neléčený Ca endometria akutní flebotrombóza akutní zánět jater nediagnostikované nepravidelné gynekologické krvácení

Nežádoucí účinky HT Způsobené estrogeny: (bolesti v prsech, retence tekutin, krvácení ze spádu, nauzea, křeče v dolních končetinách) Způsobené gestageny: (bolesti v prsech, retence tekutin, zvýšení chuti k jídlu, nadýmání, předrážděnost, agresivita, anxieta, deprese)

HT není jednolitá léková skupina liší se obsahem sloučenin liší se dávkou liší se použitým progestinem liší se aplikační formou

Aplikační formy ERT, HRT Perorální (tbl. – kontinuální, sekvenční) Transdermální (náplast, gel) Lokální – vaginální krémy, masti Injekční (s.c. depotní Riselle, i.m. Depo-Provera) Kombinace – p.o. tbl E, IUD Mirena P Nasální - spray

Zásady aplikace HRT Zahájení ERT, HRT co nejdříve po diagnostice klimakterického syndromu Individuálně pro každou ženu s uvážením převládajících potíží S posouzením rizik (resp. kontraindikací- absolutních, relativních) Co nejnižšími dávkami a výběrem aplikační formy Co nejkratší doba aplikace (max. 5 let, každý další rok po individuálním zvážení) Monitorace léčby

Nežádoucí účinky HT HT nezpůsobuje v žádné své formě zvýšení hmotnosti (zpomalení metabolismu po 40 roce věku) napětí a bolesti prsou do 3 měsíců spontánně vymizí zažívací potíže lze eliminovat změnou perorální léčby za transdermální monitorování endometria UZ předchází nepravidelnému krvácení a elevace endometria

HT Hormonální léčba v jednotlivých fázích klimakteria: luteální insuficience - gestageny nedostatek estrogenů i gestagenů - cyklický kombinovaný preparát nedostatek estrogenů i gestagenů v postmenopauze - kontinuální kombinovaný preparát U žen bez dělohy (vaječníků) jen estrogeny.

HT ( otázky pacientek ) nebudu při léčbě menstruovat ? nemohu při léčbě otěhotnět ? nemůže se zhoršit stav křečových žil ? nepřiberu při léčbě na váze ? nedostanu při léčbě rakovinu dělohy ? nedostanu při léčbě rakovinu prsu ?

HT ( diskuze ) jaké vyšetření provádět u pacientek jak často pacientku kontrolovat kdy začít podávat HT jak dlouho podávat HT do jakého věku HT podávat podávat HT u pacientek po vyléčeném Ca prsu a Ca endometria

Vývoj HT trhu v ČR dle segmentů Zdroj: IMS data, v cyklech, rok 2009 odhad

50% žen ve fertilním věku užívá antikoncepci a vůbec se nebojí NÚ Hormonální substituci užívá necelých 10% žen, které jsou v menopauze

Fakta 2009 léčeno cca 37 000 pacientek v populaci žen 50-59 věku je 1 milion žen - léčbu má cca 4% žen 1/3 žen z uvedené populace má střední až závažné subjektivní potíže a potřebuje léčbu, polovina z nich odmítá hormonální léčbu z různých důvodů z uvedených faktů vyplývá, že ideální stav by byl, pokud budeme léčit 15% žen

Vývoj HRT trhu v ČR, podíly vedoucích společností Zdroj: IMS data, v cyklech

Role SÚKLu Vyjádření SÚKL (12/2003) týkající se bezpečnosti HRT:negativní poměr rizika přínosu pro prevenci osteoporózy jako první volby užití poměr rizika a přínosu HRT je pozitivní pro léčbu menopauzálních symptomů. Měla by se používat minimální účinná dávka v co nejkratší době podávání poměr rizika a přínosu HRT je negativní pro prevenci osteoporózy jako první volby užití u zdravých žen bez příznaků je poměr rizika a přínosu HRT všeobecně negativní

Praktické otázky Chtějí lékaři předepisovat HT? Chtějí ženy užívat HT?

Základní přístup 2009 ( a již několik mnoho let v ČR ) ! věková hranice pro zahájení HT !

Meta-analýza, Salpeter, 2004 Cílem bylo stanovit úmrtnost související s užíváním HT u mladších a starších žen. bylo analyzováno 30 studií celkový počet pacientek – 26 708 průměrná délka užívání HT – 4,46 let Jediný mezník byl věk uživatelek – 60 let (podle toho byly všechny pacientky rozděleny do 2 skupin: <60 roků a >60 roků)

Meta-analýza, Salpeter, 2004 Výsledky: Celková mortalita u pacientek užívajících HT do 60 let věku byla snížena o 39%. I v dalších podskupinách, kde byla hodnocena mortalita na CVD, karcinomy a další byla mortalita snížena. Naproti tomu mortalita u žen užívajících HT po 60 letech byla nezměněna a odpovídala ženám, které HT neužívaly.

Meta-analýza, Salpeter, 2004 60 let Závěr: Věk pacientky při zahájení terapie je jedním z nejdůležitějších faktorů, které ovlivňují její pozitivní efekt pro pacientku.

WHI WHI prokázala, že na staré obézní američanky jediný testovaný preparát zřejmě nefunguje. Prof. C. Christiansen, Dánsko, 10/2003, Malta

nazvána prof.Rozenbaumem Studií s miliónem chyb MWS Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study Lancet. Vol 362, August 9,2003:419-427 nazvána prof.Rozenbaumem Studií s miliónem chyb Sankt Peterburg 5/2004

Pohled na riziko prvního roku Women´s HOPE Study Arm Menopause Study průměrný věk okolo 54 let celkově zdravé, neobézní, s dělohou v prvním roce se nevyskytl žádný infarkt myokardu a nedošlo k úmrtí z kardiovaskulárních příčin Archives of InternalMedicine 2004, March 8,164, 479-482, 482-484

Pohled na riziko prvního roku u žen krátce po menopauze, celkově zdravých, není HRT i ERT spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem interpretace studií HERS a WHI nebrala dostatečně v úvahu závislost účinků na době po menopauze obě studie se výběrem probandek více blíží populaci žen, které potřebují hormonální léčbu pro úpravu akutních příznaků

Nepředávkovat!

Poděkování Vám všem za pozornost