Autoimunitní choroby – klinický obraz, klasifikace, laboratorní vyšetření MUDr. Marta Sobotková Ústav imunologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole

Funkce imunitního systému Obranyschopnost Imunodeficience Imunitní dozor Nádorová onemocnění Alergie (Auto) tolerance Autoimunity

Autoimunita - definice Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními tkáněmi Základní vlastnost imunitního systému: Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodné Autoimunita fyziologická Autoimunita poškozující, autoimunitní choroby. Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, selhání mechanismů tolerance

Centrální tolerance pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+ rozpoznávající HLA/peptid na APC se střední afinitou jsou zachovány a diferencují se do CD4/8, eliminovány jsou lymfocyty se slabou afinitou k HLA/peptid negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány

Periferní tolerance klonální anergie- funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen suprese - regulace autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami

Etiopatogeneze autoimunitních onemocnění redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších

Faktory ovlivňující vznik autoimunity Zevní spouštěcí faktory infekce UV záření léky jiné chemikálie (včetně potravy) stresové faktory - neuroendokrinní osa Vnitřní genetické faktory hormony

Mozaika autoimunity Genetické faktory Infekce Hormonální vlivy Léky Kombinace vnitřních a vnějších faktorů při vzniku onemocnění

Dědičnost autoimunitních chorob Výskyt u jednovaječných dvojčat 25-70% Experimentální zvířecí modely NZB/NZB myši NZB/NZW myši NOD myši Kaleidoskop autoimunity kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince nebo rodinných příslušníků

Příklady monogennně podmíněných autoimunit Autoimunitní polyglandulární syndrom typ I Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (typ I) Blauův syndrom (EOS, juvenilní sarkoidóza) Deficit AIRE Deficit Apo-1 Fas Mutace NOD2/CARD 15

Dědičnost autoimunitních chorob Onemocnění HLA Riziko (%) Ankylozující spondylartritida B27 87 SLE DR3 5,8 Pemphigus DR4 14,4 Revmatoidní artritida 4,2 Asociace s HLA Geny kódující cytokiny Geny regulující apoptózu Asociace s imunodeficity Polymorfismus genů kódujících TCR a H řetězce imunoglobulinů

Hormonální vlivy a autoimunita Autoimunitní choroba Přibližný poměr postižených muži/ženy SLE 1:10 Sjögrenův syndrom 1:9 Sklerodermie Revmatoidní artritida 1:4 Myasthenia gravis Diabetes mellitus 1. typu 1,5:1 Ankylozující spondylartritida 9:1

Vnější faktory a vznik autoimunity Infekce Léky a chemické látky Složky potravy Kouření UV záření Stres

Patogeneze autoimunitních onemocnění Buněčná - autoreaktivní T lymfocyty Mechanismy poškození - IV. typ (granulomatózní zánět, Th1 cytokiny, cytotoxická buněčná reakce) Diagnosticky nepoužitelné Od fyziol. T ly se nedají odlišit Humorální – autoprotilátky Mechanismy poškození - II.typ (cytotoxická reakce, funkční -stimulace,inhibice), III. typ-imunokomplexy. Přímá účast v patogenezi/diagnostický marker Vysoký titr, vysoká afinita, IgG

Fáze vzniku autoimunitního onemocnění Fáze vnímavosti Fáze iniciace Fáze propagace Fáze regulace Fáze rezoluce nebo progrese Fáze ireverzibilního poškození

Kritéria autoimunitního onemocnění Ernst Witebski 1957 1/ Znalost autoantigenu (acetylcholinový receptor) 2/ Znalost mechanismu poškození (zablokování receptoru autoprotilátkou) 3/ Experimentální důkaz (myší model) 4/ Pasivní přenos onemocnění na zdravého jedince (postižení plodu nemocné matky)

Incidence autoimunit Celkově 5-7% obyvatel vyspělých zemí Odlišná u jednotlivých klinických jednotek Autoimunitní onemocnění Přibližný výskyt v populaci Revmatoidní artritida 1:100 Diabetes 1. typu 5:1000 Sjögrenův syndrom 1:500 Sarkoidóza 1:10 000 Idiopatické střevní záněty 5:100 000

Rozdělení autoimunitních onemocnění Systémové Orgánově nespecifické autoprotilátky Orgánově specifické Orgánově specifické autoprotilátky nebo autoreaktivní T lymfocyty Orgánově lokalizované Nespecifické autoprotilátky

Systémové autoimunity I

Systémové autoimunity II

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění I

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění II

Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění III

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění I

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění II

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění III

Orgánově specifická autoimunitní onemocnění IV

Diagnostika autoimunitních onemocnění Anamnéza Klinické vyšetření Laboratorní vyšetření Vyšetření zobrazovací, histologické, kultivační… Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poškození !

Vyšetření autoprotilátek srážlivá krev nepřímá imunofluorescence, ELISA (RIA), westernblot, (průtoková cytometrie)

Léčba autoimunitních onemocnění Idea – obnovení autotolerance Glatimer acetát Izohormonální terapie

Léčba autoimunitních onemocnění praxe Mechanismus působení Generický název léčiva Mnohočetné ovlivnění genové exprese glukokortikoidy gusperimus Léčiva ovlivňující metabolismus DNA alkylační agens cyklofosfamid inhibice syntézy purinů azathioprin, mykofenolát mofetil inhibice syntézy pyrimidinů leflunomid, teriflunomid, antifolika metotrexát Léčiva vážící se na imunofiliny kalcineurinové inhibitory cyklosporin, takrolimus, pimekrolimus, Inhibitory mTOR sirolimus, everolimus, temsirolimus, rifadrolimus, umirolimus, zotarolimus Extracelulárně působící protilátky polyklonální antithymocytární a antilymfocytární globulin monoklonální monoklonální protilátky fúzní proteiny Jiné thalidomid, glatimeracetát, pirifenidon, fingolimod Nespecifická imunosuprese Substituční léčba u autoimunitních endokrinopatií Minimalizace známých spouštěcích mechanismů !

Biologická léčiva registrovaná k terapii autoimunitních onemocnění Generický název Obchodní název Složení Imunosupresivní indikace abatacept ORENCIA Fúzní protein složený z extracelulární části lidského CTLA4 fragmentu Fc domény lidského IgG1 Revmatoidní artritida, polyartikulární juvenilní idiopatická artritida adalimumab HUMIRA humánní IgG1 monoklonální protilátka proti TNF-α, Crohnova choroba, polyartikulární juvenilní idiopatická artritida alemtuzumab LEMTRADA humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka se specificitou proti CD52 relabující-remitující roztroušená skleróza anakinra KINERET rekombinantní neglykosylovaná forma nativního IL-1, která funguje jako antagonista receptoru pro IL-1 Revmatoidní artritida basiliximab SIMULECT chimerická myší/lidská monoklonální protilátka třídy IgG1 proti CD25. Profylaxe orgánové rejekce belatacept NULOJIX fúzní protein tvořený extracelulární doménou lidského cytotoxického T-lymfocytárního antigenu 4 (CTLA-4) sloučeného s Fc částí lidského IgG1 belimumab BENLYSTA lidská monoklonální protilátka IgG1 proti B lymfocytárnímu stimulátoru (BLyS) Systémový lupus erythematodes canakinumab ILARIS humánní monoklonální protilátka namířená proti interleukinu-1 beta Systémová juvenilní idiopatická artritida certolizumab pegol CIMZIA rekombinační humanizovaný Fab fragment protilátky proti TNF-α, konjugovaný s polyethylenglykolem Revmatoidní artritida a axiální spondylartritida etanercept ENBREL fúzní protein složený z Fc oblasti lidského IgG 1 a extracelulární domény receptoru 2 pro TNF p 75 Psoriatická a revmatoidní artritida, ankylozující spondylartritida, psoriáza a juvenilní idiopatická artritida golimumab SIMPONI lidská IgG1 monoklonální protilátka proti TNF-α Psoriatická a revmatoidní artritida, ankylozující spondylartritida, ulcerózní kolitida infliximab REMICADE lidská/myší monoklonální IgG1 protilátka proti TNF-α Revmatoidní artritida, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, ankylozující spondylartritida, psoriáza a psoriatická artrtritida natalizumab TYSABRI humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti alfa-4-integrinu Roztroušená skleróza rituximab MABTHERA chimérická myší/lidská IgG1 monoklonální protilátka namířená proti znaku CD20 Revmatoidní artritida, mikroskopická polyangiitida granulomatóza s polyangiitidou siltuximab SYLVANT chimérická (lidská/myší) monoklonální protilátka IgG1 proti IL-6 Multicentrická forma Castlemanovy choroby tocilizumab ROACTEMRA humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru pro IL-6 Revmatoidní a juvenilní idiopatická artritida ustekinumab STELARA lidská IgG1κ monoklonální protilátka proti interleukinům12 a 23 Psoriatická artritida a plaková psoriáza

Děkuji za pozornost