UK 2. lékařská fakulta Praha Imunita a nádory UK 2. lékařská fakulta Praha

Obsah Imunitní systém reaguje na nádor … a na to reaguje nádor Selhání imunitního dozoru Imunoterapie nádorů Složky imunity mohou i podporovat malignitu

Nádorová buňka je jiná

Viditelnost nádorové buňky pro imunitní systém Antigeny specifické pro nádor (Tumor specific antigens) produkty fúzních genů, např. BCR/ABL produkty onkovirů, např. papilomaviru významné změny v glykosylaci, např. sialylace idiotypy lymfómů či myelómů Ag asociované s nádorem (Tumor associated antigens) onkofetální antigeny, např. AFP, CEA nadměrná exprese fyziologicky exprimovaných molekul, např. Melan A, Her2Neu

Tumor treated as self antigen Tumor-induced privileged site Mechanismy úniku Tumor treated as self antigen Tumor-induced privileged site

Hlavní efektorové buňky

Hypotéza: Selhání imunitního dozoru prekancerosa

Vyšší výskyt malignit u imunodeficitů AIDS Kaposiho sa, lymfomy, mírně leukemie, .. některé imunodeficity (nejvíce ty, spojené s genetickými aberacemi, jako ataxia teleang., Nijmegen breakage sy, .. ) viry porucha reparace DNA

Shrnutí - protinádorová imunita Hlavní efektorové buňky - zabíječi: CTL, NK Ag specifické a asociované s tumorem Hypotéza selhání imunitního dozoru Mechanismy úniku z imunitní reakce

Imunoterapie nádorů

Z historie 1866: Busch: erysipel u lymfomu(?) - regrese a následný relaps Přelom 19. a 20. století: Fehleisen + Bainbridge: regrese Ca mammy po erysipelu u 1 pacientky --> izolace Streptokoku 1891: Coley: regrese sarkomu po erysipelu Počátek 20. století: Coleyův toxin: výrazné nežádoucí účinky 24 pacientů s různou histologií, 5x vyléčení, ostatní regrese NY Surgical Society: komise: ~0 účinek

Imunoterapeutické přístupy systémové cytokiny (interleukin 2, interferon a) adoptivní imunoterapie (dendritické buňky, LAK, TIL, ex vivo expandované CTL, využití graft vs. Tu effect...) monoklonální protilátky, imunologicky cílená farmakoterapie a radioterapie

Interferon a cytostatický efekt toxický lytický efekt změny povrchových molekul  zvýšení imunogenicity imunomodulace - více autoprotilátek, aktivnější Mf, NK, T

Interferon a - hlavní použití leukemie s vlasatými buňkami melanóm chronická myeloidní leukémie karcinoid Kaposiho sa

Interleukin 2 Mechanismus účinku Aktivace T lymfo Hlavní použití Metastatický Ca ledviny, melanóm Nevýhody IL2 => CTLA4 => ukončení aktivace IL2 => AICD IL2 => udržení CD4+25+ aktivity IL2 => inhibice CD8+ paměťových bb. Naděje do budoucna? IL15

IL2 u melanómu Atkins et al, 1999

IL2 u melanómu Atkins et al, 1999

Dendritické buňky CD34+, monocyty fagocytóza nezralé DC zralé DC GMCSF, flt3L, IL4 fagocytóza zralé DC stimulace Toll-like receptorů (LPS, nemetylované CpG) stimulace TNF receptorů prezentace FITC-dextran 1 ug/ml iDC nezralé DC CD86+PI mDC

Adoptivní imunoterapie Dendritické buňky

Dárcovské lymfocyty ly Dárce GvH GvTu progenitory Příjemce

Monoklonální protilátky - terapeutické využití Imunologicky cílená terapie Monoklonální protilátky - terapeutické využití

Monoklonální protilátky- modifikace Vazba radionuklidu Vazba toxinu (calicheamycin, ricin, diphteria toxin, Pseudomonádový endotoxin..) Modifikace molekuly (humanizace, zvyšování afinity pomocí modifikací CDR, delece Fc u značených mAb..)

Protilátková imunoterapie [gemtuzumab ozogamicin] Indikace : CD33+ akutní leukémie

1. Transplantace PBPC chlapec, 8 let Dg: Akutní myeloidní leukémie, odpověď na iniciální chemoterapii špatná 12.9.03 transplantace, nepříbuzná dárkyně (HLA 7/10)

Relaps 28.10.04 1. Mylotarg – ARDS, KD bez blastů 22.11.04 2. Mylotarg – MRN v KD negativní relaps po transplantaci D+27 po 1 dávce Mylotargu 4color FC negativní minimální reziduální nemoc před 2. transplantací

léto 2006 – na rybách 1,5 roku po 2.SCT 2. Transplantace PBPC 3.1.05 transplantace (15,5 měs. po první) nepříbuzná dárkyně (HLA 7/10) léto 2006 – na rybách 1,5 roku po 2.SCT

Příklady imunoterapie v praxi zařazení látka obvyklé indikace lék Cytokiny IFN alfa Hematoonkologie Ropheron IL2 Ca ledviny Proleukin Adoptivní Infúze dárcovských Lymfo malignity po TKD (CML..) - Monoklonální protilátky Anti-Her2Neu Ca prsu Herceptin Anti-CD20, bez nebo s radionuklidem Low grade lymfómy Rituximab (Mabthera) Ibrituximab tiutexan (Zevalin) Anti-CD33 s kalicheamycinem Anti-CD52 Leukémie Mylotarg Alemtuzumab (Campath) Anti-EGFR Kolorektální Ca, hlava/krk Cetuximab (Erbitux) Anti-VEGF Kolorektální Ca bevacizumab(Avastin)

Anti-CD20, klinické výsledky Proportion of patients, time-to-treatment failure standardní chemoterapie

Hlavní body - imunoterapie nádorů Adoptivní imunoterapie dendritické buňky GvTu (GVL) versus GVH cytokiny monoklonální protilátky samotné, s radionuklidem či toxinem objektivní klinický účinek

Imunitní systém na špatné straně

Lymphomy, incidence

ALL, incidence podle věkových skupin 8 7 0 years 6 1 to 4 p<0,0001 5 to 7 5 8 to 9 10 to 17 4 3 2 1 1980 1985 1990 1995 2000 PSDH

Africké děti: snadnější přenos infekcí

nejvíce Treg

Preventivní vakcíny, HPV L Lowy + Schiller, JCI 2006