Dědičné poruchy imunity Marie Černá Přednáška No 636-T

Primární imunodeficience Genetické deficience komplementového systému Genetické deficience fagocytárních funkcí Primární deficience T-lymfocytů (kombinované defekty) Primární deficience B-lymfocytů (deficience protilátek)

Typické charakteristiky Často se opakující infekce a častá X-vázaná dědičnost Predispozice k nádorům Predispozice k autoimunitě Diagnóza: - sérové hladiny Ig (deficience B-lymfocytů) - reakce přecitlivosti pozdního typu na obecné antigeny (deficience T-lymfocytů)

Deficience komplementového systému rozdělené do pěti skupin no typ deficience heredita I imuno-komplexová deficience C1q, C1s, C1r, C2, C4 AR II angioneurotický edém C1 inhibitor AD III rekurentní pyogenní infekce C3, faktory H + I IV rekurentní Neisseria infekce C5, C6, C7, C8, properdin, faktor D AR, XR, V asymptomatický C9

Hereditární angioneurotický edém

Deficience fagocytárních funkcí chronická granulomatózní choroba – CGD - mutace komplexu oxidáz - X-vázaná deficience adheze leukocytů – LAD - mutace integrinů a selektinů - LAD1, LAD2, LAD3 Chediak-Higashi syndrom - defektivní fůze vezikul a lysozomální funkce

Fagocytární test aktivace reaktivních kyslíkových meziproduktů

Primární deficience T-lymfocytů (kombinované defekty) těžká kombinovaná imunodeficience - SCID - X-vázaná forma (IL-2Rγ) - deficit adenozin-deaminázy (ADA) - deficit purinové nukleozid-fosforylázy (PNP) DiGeorge sy - hypokalcemie, defekty srdce Omenn sy (defekty genů RAG) HLA defekty - Bare lymfocytový sy, def. I. třídy Wiskott-Aldrich sy, Xp - defekt TCR signalizace ataxia telangiectasia (nestabilita chromozomů)

Těžká kombinovaná imunodeficience X-vázaná gen kódující gama řetězec receptorů pro interleukiny 2, 4, 7, 9, 15

DiGeorge syndrom

Těžká kombinovaná imunodeficience candida albicans v ústech

Primární deficience B-lymfocytů (deficience protilátek) Agamaglobulinemie, X-vázaná, Bruton (BTK) Hypogamaglobulinemie - selektivní IgA deficience - selektivní IgG2 deficience - běžná variabilní imunodeficience Hyper-IgM syndromy - X-vázaný (mutace CD40L) - AR (mutace CD40) - AR pouze s defektem protilátek

Multifaktoriální choroby

AUTOIMUNITNÍ CHOROBY 5-7 % populace představují soubor patologických projevů, které jsou vyvolané autoimunitní (autoagresivní) reakcí. Podstatou této skupiny chorob je porucha autotolerance, kdy imunitní systém reaguje na struktury vlastního těla.  přítomnost protilátek

Dva typy autoimunitních chorob orgánově-specifické systémové mozek roztroušená skleróza štítná žláza Hashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova choroba svaly dermatomyozitida žaludek perniciózní anémie ledviny nadledviny SLE Addisonova choroba kůže sklerodermie SLE pankreas diabetes 1. typu klouby revmatoidní artritida Bechtěrevova choroba – HLA-B27 diagnóza

HLA asociace u autoimunitních chorob

DM 1. typu 2. typu . autoimunitní metabolický Patogeneze snížená sekrece insulinu rezistence na insulin a při poškození -buněk kompenzačně neadekvátní chronickým autoimunitním sekrece insulinu procesem Vnější vlivy výživa obezita infekce (viry) ↓ fyzická aktivita hygienická hypotéza strava Rodinná anamnéza T1DM  zvýšený výskyt  T2DM Konkordance 23-70 % téměř 100 % monozyg. dvojčat Empirické riziko sourozenci 5-10 % klinický diabetes 10-15 % děti 2- 5 % abnormální oGTT 20-30 % (DM u otce: 4-6 % DM u matky: 2-3 %)

Destrukce ß-buněk pankreatu u diabetu mellitu 1. typu

Dědičnost diabetu 1. typu u 80-90% populace je rovnovážný stav mezi faktory genetickými a faktory prostředí (multifaktoriální) 5-10% populace má výraznou genetickou predispozici (polygenní) 5-10% populace má výraznou genetickou rezistenci (polygenní) 1% populace nese genovou mutaci (monogenní)

Monogenní formy APECED - autoimunitní polyendokrinopatie, kandidóza, ektodermální dystrofie, autozomálně recesivní - mutace v genu AIRE (autoimunitní regulátor) IPEX syndrom - imunitní polyendokrinopatie vázaná na X chr. - mutace v genu FOXP3 (T-regulační lymfocyt)

Léčba autoimunitních chorob

ASTHMA BRONCHIALE a další ATOPICKÉ - ALERGICKÉ REAKCE Vykazují vysoký stupeň shody jednovaječných dvojčat. Bazální IgE vykazuje poměrně vysokou dědičnost: Dvě separátní genetické kontroly – 1) obecná celková hladina IgE 2) alergen-specifická hladina IgE Kumulace astmatu v rodinách má dvě složky: 1) samotná atopie (alergie) 2) orgánová specificita alergické reakce

Predisponující atopické (alergické) genetické faktory: 1) gen pro -podjednotku vysoce afinitního receptoru IgE - na povrchu eosinofilů a žírných buněk, kde po vazbě IgE zprostředkuje jejich degranulaci 2) geny pro cytokiny Th2 typu určující pro diferenciaci B-lymfocytů ve směru sekrece IgE 3) gen pro 2 – adrenergní receptor zprostředkuje bronchodilatační účinek -agonistů

Hladiny IgE a alergické reakce

Literatura Klinická genetika, překlad 6. vydání Thompson & Thompson Triton, 2004 Kapitola 14: Genetika imunitního systému Monogenní choroby imunitního systému stránky 276 – 279

Literatura Medical Genetics at a Glance, second edition, Dorian J. Pritchard & Bruce R. Korf Blackwell Publishing, 2008 (Základy lékařské genetiky, Galén, 2007) Part 2: Medical genetics 43 pages 104 – 106