REPRODUKCE A VÝVOJ farmakologie
Steroidní (perorální) (hormonální) antikoncepce
STEROIDNÍ KONTRACEPCE - I kombinovaná (COC) x jen gestagen (POP) x postkoitální (PCC) Účinnost - Pearl index 0,5 - 1 (COC), 0,5 - 4 (POP) Jednofázová - neměnící se D estrogenu (ethinylestradiol ) +neměnná D progestinu (derivát 19-nortestosteronu ) Dvoufázová - neměnná D estrogenu + dvě vzestupné D progestinu Třífázová - 2-3 D estrogenu + 3 stoupající D progestinu Sekvenční (normofázová) - 1. fáze jen estrogen + gestagen v 2 fázi
STEROIDNÍ KONTRACEPCE - II ethinylestradiol - 20 - 50g (+progestin: levonorgestrel, norgestimat …) 1 tbl 21 dnů - 7 denní pauza - pseudomenstruace ( krvácení ze spádu) Mech. úč - inhibice ovulace (progestin), estrogen pravidelnost cyklu + změny cervik. hlenu(průnik spermií). + změny endometria (šp. nidace) + motilita cilií vejcovodů Ostatní účinky: ovaria (fce, zmenšení), děloha (změna cervikálního hlenu, atrofie sliznice, krvácení), prsa (stimulace proliferace, zvětšení),CNS (excitabilita:E-,P-), endokrinní fce (GnRH, ACTH), hemokoagulace (f.VII, VIII, IX, X), játra (syntetické fce), lipidový metabolismus (LDL,HDL), sacharidový met. (insulin),
STEROIDNÍ KONTRACEPCE - III Příznivé působení: profylaxe ektop. gravidity, pánevních zánětů, sideropen. anemie, PMS, dysmenorey, ca endometria a ovaria, benigních mastopatií, ovariálních cyst, kostní hmoty KI: gravidita, laktace, tromboembolie, onem. jater, hypertenze, kouření u žen35 let, ca prsu, nejasné gynekol. krvácení, migrena NÚ: napětí prsů, deprese, poruchy libida, bolesti hlavy, TE příhody, GIT LI: ! induktory jat. enzymů (carbamazepin, phenytoin, rifampicin) Povinná vyšetření: anamnéza, gynekol., cytologie, TK, lipidy, transaminázy
mužská hormonální antikoncepce nízké dávky testosteronu GnRH antagonisté 17-methyl-19-nortestosteron (MENT)
Léky v těhotenství a laktaci
THALIDOMID Thalidomid (Contergan) - 1956 -ranní nevolnost těhotných žen ve 28 zemích 100 000 kg thalidomidu, postiženo více než 10.000 dětí - fokomelie teratogenní dávka u člověka nízká (0,1 mg/kg) většina zvířecích druhů (kromě králíka) - 20-300 mg/kg stačila jednorázová dávka 50-100 mg v kritickém období (21.-36. den po koncepci)
Rizika Podání kontraindikovaného léku Nepodání indikovaného léku
Realita kompendia, příbal. leták, SPC: „lze podat pouze v případě, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálním rizikem pro plod“ = ALIBISMUS
Kategorie rizik - FDA A - kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko -levothyroxin, liothironin, folát B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u žen nebyly provedeny - paracetamol C - prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat, žádné studie u žen nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani žen - teofylin, amlodipin D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích, může být podán - beta-blokátory, ACEi (III. trimestr) X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem perorální kontraceptiva, statiny, finasterid, isotretinoin, warfarin, misoprostol, androgeny
Kategorie rizik Austrálie (ADEC) - A, B 1-3, C, D, X A - prokazatelně bezpečné X- prokazatelné teratogeny Německo - stupeň 1.-11.
teratogen Exogenní látka, která je schopna vyvolat vrozené malformace nebo funkční defekt během embryonálního nebo fetálního vývoje
Teratogenní působení léčiv „Načasování“ teratogenního impulsu („okno“) před implantací - blastogeneze - nízká citlivost („všechno nebo nic“) ! 15.-55. den těhotenství - organogeneze - zvýšené riziko (první trimestr) fetalní období - nedochází k viditelným malformacím, ale např. poškození funkce CNS druhová specificita působení -zvířecí modely mají jen omezenou hodnotu testování nových léčiv na těhotných ženách je nepřípustné
Mechanismus poškození obtížně zjistitelné (thalidomid-25 teorií, kortikosteroidy-rozštěpy u zvířat, ne u lidí) přímá toxicita - cytostatika, antiep. (PHE, CBZ, VAL) placentární transport - Cd multifaktoriální
Nástroje identifikace teratogenity v humánní farmakologii Case-reports - lithium - srdeční malformace Case-control studies - stilbestrol - adenoca vaginy, ASA v I. trimestru (teratogenní u zvířat) Cohort studies (prospektivní) - fluoxetin (Intervenční studie) - RCT - kys. listová (0,8 mg denně v prevenci rozštěpů neurální trubice Meta-analýzy - metronidazol
Teratogeny v I. timestru fenytoin, carbamazepin, valproat - def. neurální trubice (spina bifida) lithium - srdeční malformace warfarin - kostní deformity, chondrodysplasie, CNS defekty heparin (demineralizace kost u matky- volba LMW) retinoidy-def. CNS, srdce, končetin, jater danazol cytostatika (fluorouracil, metotrexat, cyclofosfamid, busulfan,…)
Teratogeny ve fetálním období ACEI -renální selhání, oligohydramnion tyreostatika (carbimazol, thiamazol, propylthiouracil) benzodiazepiny - vznik závislosti barbituráty - vznik závislosti beta-blokátory (atenolol) NSA - konstrikce ductus arteriosus tetracykliny - porucha vývoje skloviny, kostní hmoty warfarin - intrakraniální hemoragie ASA (ve vyšších dávkách) - neonatální krvácení cytostatika
zásady FT v těhotenství Při každém předepsání léku ženě ve fertilním věku je třeba myslet na možné těhotenství a volit bezpečnější medikaci Při chronické farmakoterapii (např. epilepsie, diabetes, hypertenze) je před početím nutné posoudit medikaci z hlediska rizika pro plod. Na druhou stranu není vhodné přerušovat účinnou farmakoterapii bez zvážení důvodu, protože nedostatečně léčené onemocnění může být pro plod větším rizikem než pokračující terapie. Lépe je zvolit lék se kterým jsou dlouholeté zkušenosti než nový lék, přestože se “tváří” bezpečně. Jednoduše z důvodu, že zkušenosti s léky u těhotných žen se kumulují dlouhodobě. Je doporučeno se pohybovat v dolní části dávkovacího intervalu, přestože změněné farmakokinetické poměry v pozdním těhotenství toto někdy neumožňují Těhotným ženám by mělo být doporučeno neužívat volně prodejná léčiva bez konzultace s lékařem.
Léky a kojení
Užívání léků u kojících žen Mezinárodní studie z r. 1992 - 14 000 těhotných + kojících 79% žen užívalo během kojení alespoň 1 lék v průměru 3,3 různých léků Horká linka pro problémy s kojením při novoroz. odd.FTN celkem cca 1000 dotazů/rok 1999 problematika léků při kojení 7,1% (6. nejčastější typ dotazů)
Souhrnný metodický pokyn o lécích a kojení U nás neexistuje v USA metodický pokyn AAP (Přestup léků a jiných chemikálií do mateřského mléka - z r. 1983, revidován r. 1989 a 1994) Firemní informace nadměrně opatrné (prospektivní studie s léky u kojících žen prakticky neexistují)
Mýty o lécích a kojení Záměna s léky v těhotenství (placentou přestup léků více než do mléka, riziko teratogenity) Ojedinělé případy dokumentovaných NÚ u kojených dětí Obavy matek Prospektivní studie 203 kojících žen, jimž byla předepsána ATB + dostaly radu, že při léčbě mohou kojit 15% svévolně léčbu nezahájilo 7% přestalo kojit
Přestup léků do mateřského mléka Přestupují téměř všechny léky většina pasivní difuzí (koncentrační gradient) některé aktivním transportem (např. cimetidin) transcelulární difuze (prostory mezi buňkami)
Přestup léků do MM - na čem závisí Farmakokinetika léku v organismu matky prokrvení mléční žlázy anatomie a fyziologie mléčné žlázy složení mléka fyzikálně-chemické vlastnosti léku pH plazmy a mléka množství tvořeného mléka
Farmakologické ovlivnění tvorby mléka Snížení bromokriptin estrogeny androgeny antihistaminika barbituráty apomorfin levodopa pyridoxin Zvýšení metoclopramid reserpin imipramin fenothiazin sulpirid TSH
Klinický význam přestupu léku do MM Stupeň přestupu frekvence kojení množství vypitého mléka farmakokinetika léku v organismu kojence klinické působení léku na kojence
Omezení působení léku na kojené dítě Správné rozhodnutí o léčbě (dle norské studie z 970 žen dosávalo 90% léky za pobytu v porodnici - 86% hypnotika, 65-95% analgetika) Správná volba léku Vhodný režim kojení - užít lék těsně po kojení (max. koncentrace v mléce za 1 - 3 h po podání matce p.o.) - užít lék před nejdelším spánkem dítěte Přerušení kojení - při krátkodobém podání léku (za 4-5 eliminačních poločasů se vyloučí 94-97% léku) - poučit matku, jak zachovat laktaci - alternativní krmení
Léky kontraindikované během kojení Cytostatika- imunosuprese, neutropenie, vliv na růst?, kancerogeneze? Návykové látky (amfetamin, kokain, heroin, marihuana, LSD, alkohol, nikotin) - ovlivnění CNS, mateřského chování Námelové alkaloidy (bromokriptin snižuje laktaci, ergotamin - zvracení, průjem, křeče) Jodidy - riziko strumy, hypotyreozy Radioaktivní izotopy - přerušit kojení Zlato Lithium - vysoké hladiny v mléce, možný efekt na CNS Estrogeny (orální kontraceptiva) - až po 6. týdnu Thiouracil - možnost strumy, thyreosuprese, agranulocytoza
Léky zasluhující zvýšenou opatrnost Léky ovlivňující CNS - antidepresiva, antipsychotika, benzodiazepiny Léky, u nichž byly hlášeny závažné NÚ aspirin (metabol. acidoza), atenolol (beta blokáda), karbamazepin (sedace, hyperexcitabilita, cholestat. hepatitis), clemastin (hyperexcitabilita, ospalost), phenobarbital (sedace, methemoglobinemie), sulfasalazin (krvavý průjem), metronidazol (potenc. kancerogenní), TTC ?
www.farmakologie.net