Studie ASCOT: změnila se léčba hypertenze? Jan Filipovský II. interní klinika LF a FN Plzeň Praha, 28. dubna 2006

Prevalence hypertenze podle věkových skupin Česká republika 2000/2001 p pro trend muži *** ženy *** *** *** *** roky Studie MONIKA, Cífková a spol.

J Hypertens 2003; 21:1011-1053

vhodných pro zahajovací i udržovací Hlavní třídy farmak vhodných pro zahajovací i udržovací léčbu hypertenze diuretika betablokátory blokátory Ca kanálů ACEI AT1 - blokátory ESH Guidelines, J Hypertens 2003; 21:1011-1053

Výskyt KV rizikových faktorů u hypertoniků kouření 35 % celkový chol. > 6,2 mmol/l 40 % HDL chol. < 1,0 mmol/l 25 % obezita (BMI > 30) 40 % Diabetes mellitus 15 % hyperinzulinémie 50 % ICHS 20 % LVH (ECHO) > 30 % sedavý způsob života > 30 % Kaplan NM, Am J Cardiol, 76, 595-597, 1995

Hlavním cílem antihypertenzní léčby je snížení rizika kardiovaskulárních příhod Jsou všechna antihypertenzíva stejně účinná?

A randomised controlled trial of the prevention of CHD and other vascular events by BP and cholesterol lowering in a factorial study design P. Sever (Co-chair), B. Dahlöf (Co-chair), N. Poulter (Secretary) H. Wedel (Statistician), G. Beevers, M. Caulfield, R. Collins S. Kjeldsen, A. Kristinsson, J. Mehlsen, G. McInnes, M. Nieminen E. O’Brien, J. Östergren, on behalf of the ASCOT Investigators

ASCOT- BPLA: kteří pacienti byli zařazeni a jak? KRITÉRIA ZAŘAZENÍ: Hypertonici (TK>160/100 mm Hg bez léčby nebo >140/90 mm Hg s léčbou) Ve věku 40 – 79 let Bez dokumentovaného IM nebo současně klinicky aktivní ICHS S dalšími 3 KV rizikovými faktory (kouření, NIDDM, LVH, ICHDK, u mužů EKG abnormality, poměr TCH/HDL-CH >6 mV, rodinná anamnéza předčasné KV příhody, anamnéza CMP/TIA, věk >55 let, mikroalbuminurie/proteinurie) DOBA SLEDOVÁNÍ: 5 let TERAPEUTICKÝ CÍL PRO TK: Nediabetici: <140/90 mm Hg Diabetici: <130/80 mm Hg

ASCOT- BPLA: Design studie 19 257 pacientů s hypertenzí ASCOT-BPLA atenolol ± bendroflumethiazid „PROBE“ design amlodipin ± perindopril 10 305 pacientů s celkovým cholesterolem ≤ 6,5 mmol/l ASCOT-LLA atorvastatin 10 mg placebo Dvojitě slepá Investigátory vedená, mezinárodní, randomizovaná, kontrolovaná studie

Léčebný algoritmus k dosažení cílových TK < 140/90 mm Hg, resp < 130/80 mm Hg u DM amlodipin 5-10 mg atenolol 50-100 mg přidat přidat bendroflumethiazid-K 1,25-2,5 mg perindopril 4-8 mg přidat doxazosin GITS 4-8 mg přidat Jiná antihypertenziva, např. moxonidin, spironolacton 3

ASCOT BPLA: systolický a diastolický krevní tlak atenolol  thiazid amlodipin  perindopril 180 164,1 STK 160 163,9 Průměrný rozdíl 2,7 137,7 140 136,1 mm Hg 120 DTK 100 94,8 Průměrný rozdíl 1,9 94,5 79,2 80 77,4 60 Výchozí 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 Poslední návštěva Čas (roky)

Všechny koronární příhody % 10,0 Atenolol  thiazid (počet příhod= 852) 8´,0 6,0 Amlodipin  perindopril (počet příhod= 753) 4,0 2,0 HR = 0,87 (0,79­0,96) p = 0,0070 0,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 Ŕoky 5,0 Počet pacientů v riziku Amlodipin  perindopril 9639 9400 9204 8984 8744 7614 Atenolol  thiazid 9618 9373 9136 8864 8591 7470

Fatální a nefatální cerebrovaskulární příhody % 5,0 Atenolol  thiazid (počet příhod= 422) 4,0 3,0 Amlodipin  perindopril (počet příhod= 327) 2,0 HR = 0,77 (0,66­0,89) p = 0,0003 1,0 0,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 Roky Počet pacientů v riziku Amlodipin  perindopril 9639 9483 9331 9156 8972 7863 Atenolol  thiazid 9618 9461 9274 9059 8843 7720

Kardiovaskulární mortalita % 3,5 Atenolol  thiazid (počet příhod= 342) 3,0 2,5 2,0 Amlodipin  perindopril (počet příhod= 263) 1,5 1,0 HR = 0,76 (0,65­0,90) p = 0,0010 0,5 0,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 Roky Počet pacientů v riziku Amlodipin  perindopril 9639 9544 9441 9322 9167 8078 Atenolol  thiazid 9618 9532 9415 9261 9085 7975

ASCOT BPLA a LLA: kombinace antihypertenzní a antihyperlipidemické léčby Poměr na 1000 pacientů/let End point Amlodipin  perindopril + statin Atenolol  thiazid + placebo Snížení relativního rizika Fatální IM a nefatální ICHS 4,8 9,2 48% Fatální a nefatální CMP 4,6 8,2 44%

Jaké jsou příčiny lepší účinnosti kombinace kalciového blokátoru dihydropyridinového typu a ACE inhibitoru?

Nově vzniklý diabetes mellitus % 10,0 Atenolol  thiazid (počet příhod= 799) 8,0 6,0 Amlodipin  perindopril (počet příhod= 567) 4,0 2,0 HR = 0,70 (0,63­0,78) p < 0,0001 0,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 Roky Počet pacientů v riziku Amlodipin  perindopril 9639 9383 9165 8966 8726 7618 Atenolol  thiazid 9618 9295 9014 8735 8455 7319

Nově vzniklé renální postižení % 5,0 Atenolol  thiazid (počet příhod= 469) 4,0 Amlodipin  perindopril (počet příhod= 403) 3,0 2,0 HR = 0,85 (0,75­0,97) p = 0,0187 1,0 0,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 Roky Počet pacientů v riziku Amlodipin  perindopril 9639 9426 9277 9093 8877 7775 Atenolol  thiazid 9618 9431 9247 9021 8782 7640

Circulation, březen 2006

CAFE – vedlejší projekt studie ASCOT 2199 nemocných sledovaných v pěti centrech Průměrná doba sledování 4 roky Tonometrie na radiální tepně, zjištění indexu odrazu a výpočet centrálního TK

Studie CAFE: Typické tvary tlakové vlny při léčbě amlodipin – perindopril a atenolol – thiazidové diuretikum Tlaková vlna na a. radialis Tlaková vlna na aortě

Studie CAFE: systolický TK v závislosti na přidělené léčbě Plná čára: atenolol + diuretikum Přerušovaná čára: amlodipin + perindopril

Parametry charakterizující vlastnosti centrálního tepenného řečiště přinášejí informace navíc oproti běžnému měření TK. Kombinace amlodipin – perindopril se ukázala jako účinnější ve snížení centrálního systolického TK.

Přínos studie ASCOT a podstudie CAFE Ca blokátory a ACE inhibitory účinněji předcházejí vzniku srdečních i mozkových příhod u vysokorizikových hypertoniků Kombinační léčba je výhodná (jen 14% nemocných bylo léčeno monoterapií) Kombinace se statiny

Přínos studie ASCOT a podstudie CAFE Prevence diabetu a renální insuficience Význam vyšetření tepenných vlastností a odhadu centrálního systolického STK Léčba hypertenze u nemocných s vysokým rizikem by se měla změnit!

Závěr Léčba amlodipinem  perindoprilem představuje jednoznačně výhodnější kombinaci ve srovnání s léčbou atenololem  thiazidem v ovlivnění všech hlavních kardiovaskulárních end pointů, celkové mortality a nově vzniklého diabetes mellitus. Bez ohledu na důvod příznivého účinku by u většiny pacientů neměl být „standardní“ režim beta-blokátor  thiazid upřednostňován před režimem amlodipin  perindopril. V porovnání se standardní antihypertenzní léčbou (atenolol  thiazid) bez přidání statinu snížila léčba amlodipinem  perindoprilem + statinem riziko koronárních a cerebrovaskulárních příhod téměř o 50 %.

Možná vysvětlení pozorovaných rozdílů ve sledovaných ukazatelích Lepší účinek amlodipinu  perindoprilu na pokles TK Výhody amlodipinu  perindoprilu nezávislé na TK Nevýhody atenololu  thiazidu nezávislé na TK Nežádoucí interakce mezi atenololem  thiazidem a statinem Příznivá interakce mezi amlodipinem  perindoprilem a statinem

Důvody výběru perindoprilu pro prevenci příhod u hypertoniků Prokázané výhody u pacientů s již existujícím kardiovaskulárním onemocněním (EUROPA, PROGRESS) Antiaterosklerotické účinky Snížení rizika ruptury plátu Zlepšení funkce cévního endotelu Zvýšení fibrinolýzy Úprava arteriální vazokonstrikce indukované neurohormonálně Pokles krevního tlaku Redukce hypertrofie levé komory

Odraz tlakové vlny Tlaková vlna generovaná kontrakcí levé srdeční komory se odráží na periferii cévního řečiště a vrací se zpět k srdci Interferuje s primární vlnou Vytváří vzestup systolického TK v pozdní systole

Registrace tlakové vlny na radiální tepně - aplanační tonometrie 1 – primární vlna 2 – sekundární (odražená) vlna

Tvar tlakové křivky v aortě Nízká odražená vlna (mladý jedinec) Vysoká odražená vlna (starší jedinec) Index odrazu (augmentation index): P2/P1 (=poměr pulzních tlaků)