APLIKACE FARMAKOKINETIKY V KLINICKÉ PRAXI Jan Bultas jbult@lf1.cuni.cz 2011

Farmakokinetika Farmakodynamika osud léku v organizmu – absorpce, distribuce, transformace (metabolizmus), eliminace „jak organizmus nakládá s léčivem“ Farmakodynamika ovlivnění organizmu podaným léčivem – vazba na receptor, selektivita, reverzibilita, … „jak léčivo ovlivňuje organizmus“

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky dávka plazmatická koncentrace cílový receptor, enzym, kanál či transport. protein efekt farmakokinetika farmakodynamika

Fáze rozhodující o efektu léčiva podání léku uvolnění léku z lékové formy léková forma absorpce/distribuce/ metabolizmus/exkrece farmakokinetika interakce lék/receptor farmakodynamika efekt léku a odpověď organizmu léčebný efekt

Farmakokinetické působení léčivo v místě podání 1. absorpce léčivo v plazmě

Farmakokinetické působení cílový orgán (receptor) léčivo v místě podání 1. absorpce léčivo v plazmě 2. distribuce tkáně (reservoár)

Farmakokinetické působení cílový orgán (receptor) či tkáně (reservoár) léčivo v místě podání 1. absorpce léčivo v plazmě 2. distribuce léčivo/metabolity v tkáni 3. metabolizmus (bioaktivace, biodegradace)

Farmakokinetické působení cílový orgán (receptor) léčivo v místě podání 1. absorpce léčivo v plazmě 2. distribuce léčivo/metabolity v tkáni 4. eliminace 3. metabolizmus (bioaktivace, biodegradace) léčivo/metabolity v moči, stolici, …

Absorpce – proces přestupu léčiva z místa podání do krevního proudu a systémové cirkulace - kompletní přestup při nitrožilním podání - bariéry přestupu při jiné aplikaci

Způsoby podání léku i.v. injekce inhalační transdermální transkonjukt. sublinguální rektální,… orální i.a. injekce i.m. injekce s.c. injekce

lipofilní x hydrofilní eletrický náboj molekuly velikost molekuly Faktory ovlivňující vstřebání léčiva fyzikálně - chemické vlastnosti molekuly lipofilní x hydrofilní eletrický náboj molekuly velikost molekuly

Faktory ovlivňující vstřebání léčiva fyzikální faktory krevní zásobení - střevo, plíce dobře prokrveny kůže prokrvena hůře resorpční povrch - velký ve střevě, v plicích - malý při resorpci kůží doba kontaktu – snížení resorpce při průjmech,… potrava – léčivo déle v kontaktu s pH

Faktory ovlivňující vstřebání léčiva - transmembranózní transport mechanizmus směr energie nosič sarurova-telnost pasivní difuze podél gradientu nevyžaduje ne facilitovaná ano aktivní transport proti vyžaduje

Transportní systémy systém > 50 transportních proteinů (kanálů) zajišťujících transmembranové přesuny zajišťují přesun glycidů, vitaminů, AMK, steroidů, řady léků,…. systémy resorpce či eliminace (enterocyty, hepatocyty, tubulární epitelie,… glykoprotein P, OATP,…

Úloha transportních proteinů mozek játra ledvina střevo

Faktory ovlivňující vstřebání léčiva – pH průchod membránami optimálně v neionizovaném stavu kyselé pH slabá kyselina baze HA >A- + H+ slabá kyselina lépe prochází membránou při kyselém pH slabá baze lépe prochází membránou při alkal. pH BH+> B+H+ alkal. pH slabá kyselina baze HA  A- + H+ BH+ B+H+

Membrány a transmembranózní přestup léčiv buněčné membrány: permeabilní pro liposolubilní molekuly malé póry (8 Å)  přestup malých hydrofilních molekul (alkohol,..) transmembr. transportní systémy  přestup větších molekul

Membrány a transmembranózní přestup léčiv stěna kapilár: velké póry mezi bb  volný přestup většiny léčiv nezávisle na solubilitě hemato-encefalická bariéra : ochrana mozku (perivaskulárně glie a astrocyty + aktivní transportní kanály)  přestup lipofilních mol. nezapojených do transp. mech. placentární bariera: odděluje dva jedince, velmi permeabilní pro liposolub. molekuly obdobně hematotestikulární bariéra

Biologická dostupnost - frakce podaného léčiva (látky), která se dostane do systémové cirkulace poměr: AUC per os/AUC parent. parent. podání plazmat. konc. perorální podání čas

Biologická dostupnost při podání per os eliminováno transport. proteiny zpět do lumen inaktivováno v játrech + eliminováno do žluče degradováno v lumen žaludku a střeva inaktivováno ve stěně střeva dávka frakce v systém. cirkulaci

Faktory ovlivňující biologickou dostupnost - biotransformace ve střevě a v játrech při prvém průchodu tráv. traktem (first pass efekt) - afinita k influxním či efluxním pumpám ve střevě/játrech, lipofilní látky mají ↑ afinitu - rozpustností molekuly (lipofilní zpravidla lépe vstřebány prostou difuzí) - stabilitou molekuly (rozklad acidolabilních mol.) - lékovou formou (velikost partikulí - mikronizace) - fyz. chem. vlastnosti molekuly a vehikul - pH žaludku a střev

Primární metabolizmus (first pass effect) ve střevě a v játrech biodegradace v játrech bioeliminace do žluče biodegradace ve střevě bioeliminace do lumen

Biologická dostupnost - ovlivnění cestou aplikace nitroglycerin - lipofilní molekula s dobrým prostupem membránami - vysoký first pass effect sublinguální či inhalační koncentrace transdermální perorální čas

Vliv rychlosti absorpce na plazmatické koncentrace perorálně podaného léku celková expozice (AUC) je stejná, mění se pouze a) rychlost nástupu efektuě c) vrcholová koncentrace b) doba do max. efektu d) délka působení b) c) terapeut. hladina koncentrace a) d) čas

Význam biologické dostupnosti pro klinickou praxi

POROVNÁNÍ BIOLOGICKÉ DOSTUPNOSTI BKK 60-65 9-15 17-33 10-20 10-19 7-30 4-8 45-68 12-48 12-16 30-40 biologická dostupnost %

Ovlivnění biologické dostupnosti léků s nízkou dosažitelností (např. felodipin) fyziol.stav 15% 100% 30%

Ovlivnění biologické dostupnosti léků s nízkou dosažitelností (např. felodipin) fyziol.stav silný inhibitor (ketokonazol) 15% 90% 100% 90% 30% 3-9x vyšší expozice lékem (AUC) při komedikaci léku s nízkou dostupností a inhibitorem jeho metabolizmu

Ovlivnění biologické dostupnosti léků s vysokou dosažitelností (např. amlodipin) fyziol. stav 60% 100% 80%

Ovlivnění biologické dostupnosti léků s vysokou dosažitelností (např. amlodipin) fyziol.stav silný inhibitor (ketokonazol) 60% 95% 100% 80% 95% 1,5x vyšší expozice lékem (AUC) při komedikaci léku s vysokou dostupností a inhibitorem jeho metabolizmu

Léky s vyšší biologickou dostupností mají spolehlivější efekt a menší interindividuální variaci účinku Vedle interakcí s inhibitory metabolizmu mají význam též interindividuální rozdíly v biotransformaci na úrovni polymorfizmu jednotlivých metabolických systémů

Distribuce – proces při kterém léčivo opouští krevní proud a přestupuje do intersticiální tekutiny a do buněk jednotlivých tkání

Faktory ovlivňující distribuci léčiva krevní proud - mozek s  perfuzí má  konc. léčiva - kosterní stal, tuková tkáň  perfuzi struktura kapilár v daném orgánu - v CNS  prostupnost, - v játrech prostupnost aktivita membránových transportních systémů – (hematoencef., hematoplacent., …. bariéry) vazba na proteiny (transportní a reservoárová fce) struktura vlastní molekuly léčiva (lipo- x hydrofilní)

Význam struktury kapilár v daném orgánu endotelie jaterních kapilár ☻ v játrech - junkční póry mezi endoteliemi -   prostupnost ☻ v CNS - glie perikapilárně   prostupnost endotelie mozkových kapilár glie

Vazba léků na transportní bílkoviny lipofilní molekuly vždy vázány na bílkoviny různá afinita k transportnímu proteinu (spec. transport. proteiny) účinná je vždy jen volná frakce (nevázaná na protein), tj. zpravidla 1-2% vzájemná kompetice molekul na trasportních bílkovinách

Vazba léků na transportní bílkoviny lék A: dávka je nižší než vazebná kapacita albuminu – většina léku vázána, nízká volná frakce lék B: dávka je větší než vazebná kapacita, vyšší volná frakce a nebezpečí vytěsnění jiného léku z této vazby (kompetice) albumin lék A lék B

Distribuční objem (Vd) - hypotetický objem tekutiny, ve které je lék rozpuštěn - neshoduje se s fyziologickým ani s fyzikálním objemem - např. digoxin má Vd u 70 kg osoby asi 645 l, tj je asi 9x větší než je objem jejího těla Vd = množství léčiva v těle / koncentrace léčiva v plazmě

Tukový a vodní distribuční objem plazma – 4 l extracel. tekutina – 14 l interstic. tekutina – 10 l tuková tkáň variabilní intracelul. tekutina – 28 l

Faktory ovlivňující distribuční objem lipofiliie či hydrofilie léčiva vazba na bílkoviny (reversibilní) plazmy tkání VÁZANÁ LÁTKA PŘEDSTAVUJE INAKTIVNÍ REZERVOÁR FARMAKOLOGICKY PŮSOBÍ JEN VOLNÁ LÁTKA!!!

Klinický význam distribučního objemu je-li distribuční objem velký, pak se jen pomalu zvyšuje hladina léčiva v plazmě; nejdříve se saturuje (saturační či nárazová dávka), po saturaci stačí udržovací dávka je-li distribuční objem malý, pak se rychle zaplní, rychle, ale po kratší dobu léčivo působí příkladem je amiodaron s  distribucí do tukové tk. (tuk/plazma – 300/1), saturace 3 týdny 800-1 600 mg denně, udržovací dávka 200 mg, poločas 60 dnů

Udržovací a saturační dávka nárazová saturační dávka terapeutická hladina plazmatická koncentrace opakovaná udržovací dávka čas

Distribuce a eliminace léčiva Koncentrace léčiva je ovlivněna distribucí a eliminací 1.5 lék není eliminován 1.0 plazmatická koncentrace eliminační fáze 0.5 lék je eliminován distribuční fáze čas

Základní hodnocené farmakokinetické parametry - čas do vrchol. konc. (cmax), vrcholová konc. (tmax), expozice (AUC)

t1/2 = 0,693 (distrib. objem/clearance) Základní hodnocené farmakokinetické parametry - plazmatický (biologický) poločas (t1/2) doba, kdy koncentrace léčiva dosáhla 50% konc. v ustáleném stavu t1/2 t1/2 = 0,693 (distrib. objem/clearance)

Délka účinku léčiva závisí na: plazmatickém poločasu na afinitě k receptoru a délce vazby na receptor (příklad: inhib. rec. IIb/IIIa I. a II. gen.) u inhib. enzymů na rychlosti resyntézy enzymu (příklad: ASA v endotelu a trombocytech) na reversibilitě ovlivnění receptoru (příklad: omeprazol – ireversib. blokáda, t1/2 – 1 hod)

Příklady klinického významu doby nástupu účinku a plazmatického poločasu

POROVNÁNÍ RYCHLOSTI DOSAŽENÍ MAXIMÁLNÍCH PLAZMATICKÝCH HLADIN BKK 6-12 6-12 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 0.2-0.6 1-2 2-4 1-2 nástup účinku tmax (hod)

VÝHODY POMALÉHO NÁSTUPU ÚČINKU - příklad amlodipinu velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje regulační mechanizmy přednosti minim. stimulace sympatoadren. a syst. RAA: 1) není omezena antihypertenzní odpověď (vazokonstrikcí) 2) neuplatní se proarytmický, tachykard. a metabol. ef. nifedipin s nástupem efektu 10-20 min. aktivoval vyplavení katecholaminů a zhoršoval prognózu nem. amlodipin s pomalým nást. efekt na prognózu příznivý

POROVNÁNÍ PLAZMATICKÝCH POLOČASŮ BKK 35-50 7-16 9 8 15-20   1-4 6-19 3-6 5-12 20-25 4-9 poločas t1/2 (hod)

VÝHODY DLOUHÉHO PLAZMAT. POLOČASU - příklad amlodipinu - minimální kolísání antihypertenzního účinku během dne - dostatečný účinek i při vynechání dávky (lékové prázdniny) T/P index - poměr mezi minim. a maxim. účinkem požadavek: efekt "trough" optimálně 2/3 efektu "peak"

Metabolizmus – proces při kterém organizmus transformuje léčivo (bioaktivuje či biodegraduje) a umožňuje tak jeho vyloučení (metabolizmus bude probrán v rámci lékových interakcí )

Eliminace - proces kterým se organizmus zbavuje léčiva cesty:  ledviny (do moče) > játra (žluč) > plíce (vzduch)  mateřské mléko, dialýza,…

Renální exkrece léků a jejich metabolitů glomerulární filtrace tubulární sekrece difuze renálním tubulem

Exkrece glomerulární filtrací filtrovány molekuly (léky) do mol.váhy 20 000 hydrofilní léky jsou zpravidla volně filtrovány lipofilní jsou vázány na albumin a je filtrována jen volná frakce (cca 2%) asi 20% plasmy (léku) filtrováno v glomerulu

Tubulární sekrece a pasivní difúze v prox. tubulu transportní systémy aktivně vylučují cizorodé látky (xenobiotika) do moči sekrece je nejefektivnějším systémem clearence léků 80% plasmy (léku) prochází peritubul. kapilárami lipofilní molekuly mohou volně přecházet stěnou tubulu zpět do plazmy (difúze) hydrofilní molekuly (ionizované) nedifundují změny pH význ. ovlivňují ionizaci a tím i exkreci léků (kyseliny vylučovány při alkalizaci a naopak)

Efekt metabolizmu léku na exkreci LIPOFILNÍ LÉK biotransformace hydrofilní metabolit glomerulus resorbovaný lék vyloučený metabolit

Renální tubulární systém glomerulární filtrát obsahuje volnou frakci léčiva aktivní sekrece v proximálním tubulu pasivní difuze a reabsorpce lipofilních a ionizov. mol. v distálním tubulu exkrece hydrofil. mol. a ionizov. mol. do moče

Renální tubulární systém velký význam změny pH moče na eliminaci léků glomerulární filtrát obsahuje volnou frakci léčiva velký význam změny pH moče na eliminaci léků aktivní sekrece v proximálním tubulu pasivní difuze a reabsorpce lipofilních a neionizovaných molekul v dist. tubulu exkrece hydrofil. mol. a ionizov. mol. do moče

Eliminace kyseliny močové v renálním tubulu – příklad komplexního transportu kapilára epitelie tubulus

CLEARANCE - objem plazmy zcela očištěné od léčiva za jednotku času (ml/min/kg) CLtot celková CLR renální CLH hepatální CLNR nerenální (= Cltot - CLR)

Klinický význam clearance informace o délce působení a eliminaci léčiva odhad zda dojde ke kumulaci léčiva, a pokud ano, kdy se hladina ustálí (za 4-5 poločasů) odhad kdy dojde k téměř úplné eliminaci léčiva po jeho vysazení (za 4-5 poločasů)

Klinický význam clearance 2) přednostně volíme léčiva s dvojím typem clearence (hepatální a renální), jejichž eliminace tak není závislá na orgánu postiženém patolog. procesem léčiva s vysokým podílem nerenální CL obvykle vyžadují úpravu dávkování při jaterní insuf. léčiva s vysokým podílem renální CL obvykle vyžadují úpravu dávkování při renální insuf.

„PRAVIDLO 4-5 POLOČASŮ“ :

Proč se vytvoří steady state za 4-5 poločasů? Vznik ustáleného stavu při opakovaném podávání léčiva v intervalech 1 poločasu

5 96,9 Jaká část léku přetrvá v plazmě za 4-5 poločasů? Eliminace léčiva během 5 poločasů Čas (násobky t1/2) % výchozí hodnoty celkem eliminováno % 0 (na počátku) 100,0 0,0 1 50,0 2 25,0 75,0 3 12,5 87,5 4 6,2 93,8 5 3,1 96,9

Lineární a nelineární vylučování kinetika 1. řádu (lineární) – eliminace závislá pouze na koncentraci kinetika 0. řádu (nelineární) – eliminace nezávislá na koncentraci

lineární kinetika (1. řádu) - [stálý t1/2 ] U většiny léčiv po terapeut. dávkách klesá hladina exponenciálně - elimin. mechan. nejsou saturovány Eliminace je tím větší, čím vyšší je hladina lineární kinetika (1. řádu) - [stálý t1/2 ]

nelineární kinetika (nultého řádu) U některých léčiv po terapeut. dávkách klesá hladina konstantně - elimin. mechan. saturovány eliminace je omezená nelineární kinetika (nultého řádu)

nelineární kinetika (nultého řádu) U některých léčiv po terapeut. dávkách klesá hladina konstantně - elimin. mechan. saturovány Příklad kinetiky nult. řádu: alkohol klesá asi o 0,15 promile za hodinu eliminuje se asi 7,5g/h u muže 75 kg [1g/10kg/h] eliminace je omezená nelineární kinetika (nultého řádu)

Srovnání lineární a nelineární kinetiky

Rozdíl ustálené hladiny (steady state) při kinetice lineární a nelineární

Účinek léčiva koreluje s plazmatickou hladinou výhodné je terapeutické monitorování koncentrací léčiv (TDM) nekoreluje s plazmatickou hladinou v nadprahové hladině veškerý efekt tolerance aktivní metabolity

Děkuji za pozornost