Úvod do onkologie a principy péče o onkologického pacienta 3.3.2014 , Kindlová Eva

který onemocní zhoubným nádorem, Onkologický pacient Člověk, který onemocní zhoubným nádorem, maligním onemocněním

Onkologický pacient Onkologická onemocnění velmi častá Každý 4. zemře na tumor Část onkol. pacientů se vyléčí, tzn. výskyt maligních onemocnění je ještě častější Problém se dotýká všech

Onkologický pacient Je důležité vědět jak Snížit pravděpodobnost výskytu Jak diagnostikovat Jak zjistit nemoc v začátku Jak předejít přechodu do generalizovaného stadia Jak léčit Jak dispenzarizovat

Epidemiologie Muži Dg Rok 1970 42 16 89 18 13 1980 48 17 98 25 9 1990 Ca kolorekta Ca rekta Ca plic Ca prostaty Ca moč. Měchýře 1970 42 16 89 18 13 1980 48 17 98 25 9 1990 60 21 99 32 12 2010 94 28 90 120

Epidemiologie Ženy Dg Rok 1970 42 23 20 14 8 1980 53 25 11 1990 65 21 Ca prsu Ca hrdla děložního Ca těla děložního Ca kolorekta Ca plic 1970 42 23 20 14 8 1980 53 25 11 1990 65 21 24 34 16 2010 120 19 35 31

Karcinom prsu - mortalita

Karcinom prsu - stadia

Karcinom plic

Karcinom plic - stadia

Karcinom prostaty - incidence

Karcinom prostaty - mortalita

Karcinom prostaty - stadia

Kolorektální karcinom

Kolorektální karcinom - věk

Kolorektální karcinom - stadia

Karcinom hrdla děložního

Karcinom hrdla děložního Regionální přehled

Nádor – tumor - neoplazma Nová a abnormální tkáň v mnohobuněčném organizmu, která v tomto organizmu nemá fyziologickou funkci a roste neregulovaným způsobem Vzniká na podkladě genetických změn vyvolaných fyzikálními, chemickými nebo biologickými vlivy

Kancerogneze Soběstačnost v produkci růstových signálů Oslabena citlivost k působení antiproliferačních signálů Snížena schopnost spouštění apoptózy Posílen replikační potenciál Indukován proces angiogeneze Posílena schopnost kolonizovat další tkáně, tvořit metastázy Zvýšení genetické nestability

Znaky nádorové buňky Hanahan a Weinberg 2000, biologické vlastnosti zhoubných nádorů 1.- nezávislost buňky na růstových faktorech a signálech tlumících růst Soběstačnost v růstových faktorech Necitlivost na signály pro zastavení růstu 2. - ztráta kontaktní inhibice růstu ( cadheriny, integriny) – centrální role v regulaci buněčné adheze a mobility 3. - únik z apoptozy – tzv.bb nesmrtelnost 4. - neomezené dělení

Znaky nádorové buňky Hanahan a Weinberg 2000, biologické vlastnosti zhoubných nádorů 5. – únik z imunitního dohledu 6. – zvýšená angiogeneze 7.- invazivita a metastazování – degradace extracelulární matrix metaloproteinasami, bb migrace, tvorba nových lymfatických cesta exprese receptorů pro cytokiny – ve specifických tkáních –zvětšující se nádor utlačuje okolní tkáně Ztráta schopnosti opravovat genetické chyby – genomová instabilita – zrychlení všech změn (vlastní krevní zásobení, metastazování…)

NORMÁLNÍ BUŇKA MALIGNÍ TUMOR Úspěšná oprava DNA Faktory vnějšího prostředí poškozující DNA: Fyzikální Chemické biologické Poškození DNA Genetické faktory: Mutace v protoonkogenech Mutace v supresorovém genu Postižení genu opravy DNA Porucha opravy DNA MUTACE V GENOMU SOMATICKÝCH BUNĚK Aktivace onkogenů Stimulace buněčného růstu Alterace genů regulujících apoptózu Inaktivace onkosupresorových genů Klonální expanze Exprese alterovaných genových produktů Ztráta exprese regulačních produktů Další mutace Heterogenita MALIGNÍ TUMOR

Příčiny zhoubných nádorů 1. -- vlivy prostředí Fyzikální faktory Chemické faktory Biologické faktory 2. – dědičné příčiny 3. – kombinace 1.+ 2. 4. – neznámé příčiny

Příčiny zhoubných nádorů – fyzikální faktory Ionizující záření Vznik OH- radikálů – chromozomová disjunkce – náhodná fúze – mutace Dvouřetězcové zlomy Jednořetězcové zlomy Ultrafialové záření

Příčiny zhoubných nádorů – chemické faktory Primární – přímé karcinogeny – aktivní, bez metabolické aktivace, reagují přímo s DNA – např. alkykační činidla, cytostatika, imunosupresiva Sekundární karcinogeny – nejprve musí být aktivovány biotransformací – prokarcinogeny – např. produkty plísní – aflatoxinB1 - hepatokarcinom

Příčiny zhoubných nádorů – chemické faktory Kokarcinogeny – přímo zvyšují karcinogenní účinek např. indukcí biotransformačních enzymů (etanol, estrogeny, androgeny) Promotory – nepřímo zvyšují kancerogenní účinek stimulací proliferace (krotonový olej, chronický zánět)

Příčiny zhoubných nádorů – biologické – RNA onkogenní viry Retroviry - nádory u lidí i živočichů Rychle transformující – v genomu mají onkogen Pomalu transformující – nemají onkogen Transregulující – HTLV I/II ( lidský T-lymfocytární virus)- lidé HIV+ může působit jako kofaktor aktivující protoonkogen

Příčiny zhoubných nádorů – biologické – RNA onkogenní viry Virus hepatitidy C – chronický zánět jater a opravné aktivity, event. koinfekce s HVB Virové proteiny interagují s tumor supresorovým genem p53 a spouští buněčnou proliferaci a vedou k blokování apoptozy

Příčiny zhoubných nádorů – biologické – DNA onkogenní viry DNA viry – inaktivace onkosupresorových genů Lidské papilomaviry (HPV) – ca děložního čípku a jiné. E6 a E7 onkoproteiny vysoce rizikových HPV vážou a interferují s funkcemi negativních buněčných regulátorů, zahrnující tumorsupresorové proteiny p53, p300/CBP

Onkologická léčba Téměř vždy kombinace více léčebných modalit Různě řazené podle stadia, dg., stavu pacienta Během léčby stále nutno vyhodnocovat průběh léčebné odpovědi i toxicity a podle toho léčbu upravovat

Onkologická léčba – léčebné modality Chirurgie Radioterapie Chemoterapie Hormonoterapie Imunoterapie Biologická léčba Podpůrná léčba Paliativní léčba

Onkologická léčba Radikální, kurativní - úplné vyléčení, odstranění nádoru (hemikolektomie) odstranění maligních vlastností nádoru (RT u karcinomu prostaty) Paliativní – nádorové onemocnění nelze vyléčit zmírnění potíží pacienta stabilizace onemocnění zpomalení progrese

Onkologická léčba Radikální Samostatná – chirurgická, radioterapie Kombinovaná – více léčebných modalit v různém sledu Konkomitantní - současné podání více léčebných modalit, které se navzájem potencují (např. chemoradioterapie) Podpůrná - léčí vedlejší účinky vzniklé onemocněním a jeho léčbou

Onkologická léčba Radikální Neoadjuvantní - předchází jiné léčbě, cílem je zmenšení nádoru, zlepšení operability (nejčastěji před chirurgickým výkonem, např. předoperační ozáření u karcinomu rekta) Adjuvantní – pooperační, léčba subklinického onemocnění

Onkologická léčba chirurgie „nejlepší“ protinádorová léčba Kurativní zákrok u časných stadií, bez nutnosti adjuvantní léčby U pokročilých – debulking (cytoredukce) Paliativní léčebné zákroky Důležité jsou zkušenosti operatéra R 0 resekce – negativní okraj Počet uzlin při lymfadenektomii

Radioterapie Léčebně od 1903 – gama záření Energie – fotony, elektrony, protony Jednotka dávky 1 Gy , J/kg Teleterapie, brachyterapie, stereotaktické ozařování

Radioterapie Výsledkem RT je vznik dvojitých zlomů – double-strand breaks - velmi silný proaptotický signál, čím větší má tkáň schopnost opravovat 2řetězcové zlomy, tím menší má radiosenzitivitu 2řetězcové zlomy v maligních buňkách zůstávají často neopraveny Krátká reparační doba - vliv frakcionace Přesycená reparační kapacita Proběhlá chybná reparace = vede ke hromadění nereparovatelného poškození DNA

Radioterapie Na RT jsou buňky nejcitlivější na přechodu z G2 do M fáze a z G1 do S fáze buněčného cyklu Mitotická smrt buňky – podle mitotické aktivity je možná i latence Intermitotická smrt – buňky nemusí projít mitozou, např. lymfocyty, zárodečné bb Radiorezistentní bb jsou ve fázi G0 a S fázi

Chemoterapie Mitoticky aktivní – maligní – bb – snížená schopnost reparace subletálního poškození DNA BC maligních bb je většinou delší než u normálních bb, ty se stihnou regenerovat za kratší čas – tj. mezi cykly CHT CHT účinkuje nespecificky na dělící se bb – specifické NÚ Dočasný útlum kostní dřeně GIT obtíže – intestinální sliznice bb vlasových folikulů - alopecia

Chemoterapie Většina „klasických“ cytostatik způsobuje poruchy v DNA mal.bb, to vede k zástavě proliferace a následně indukcí transkripčního faktoru p53 k apoptoze (vnitřní apoptotická dráha) Jiné možnosti buněčné smrti po CHT Tzv.mitotická katastrofa (nakupení změn DNA) Nekroza Nevyžaduje funkční p53

Zabránit „úniku z imunitního dozoru“ Imunoterapie Snaha o stimulování imunitního systému – rozpoznat a likvidovat nádorové buňky Zabránit „úniku z imunitního dozoru“ Nespecifická stimulace Imunitního Systemu Pasivní – adoptivní imunoterapie Aktivní imunoterapie – očkování Systémové podávání cytokinů Použitím tzv.systémových imunomodulátorů

Imunoterapie Nespecifická stimulace ImunitníhoSystemu Např.atenuovaný kmen BCG vyvolá zánětlivou reakci nebo polyklonální aktivaci lymfocytů - u povrchového ca močového měchýře Aktivní imunoterapie – očkování Mrtvé nebo geneticky modifikované nádorové bb, in vivo APC bb namnoženy a naplněny nádorovými antigeny Pasivní – adoptivní imunoterapie Přenos autologních či alogeních imunokompetentních efektorových bb – transplantace kostní dřeně

Imunoterapie Systémové podávání cytokinů Interferon cytostatický až cytolytický efekt, diferenciační a antiangiogenní efekt – ca ledvin Interleukin 2 – aktivace Ag specifických Z lymfocytů – ca ledvin, melanom Použitím tzv.systémových imunomodulátorů Imunomodulační látky – komplexní protinádorový efekt – buď přímo na bb nádor, nebo vliv na aberantní signální dráhy (Thalidomid – mnohočetný myelom)

Hormonální léčba Nejstarší „biologická“ – cílená – targered terapie U nádorů odvozených z hormonálně dependentní tkáně Určující je přítomnost hormonálních receptorů Hormon-rezistentní nádory – primárně nebo v průběhu léčby

Hormonální léčba Exogenní podávání hormonu Podávání preparátu, který interferuje s produkcí nebo aktivitou endogenních hormonů Chirurgické odstranění endokrinních orgánů Radiační zrušení funkce

Cílená – biologická - léčba „léčba budoucnosti“ – léčba šitá na míru – snaha ovlivnit dysregulovanou signálně transdukční dráhu nebo buněčný proces – i víceetážové Používaná v monoterapii či v kombinaci Velmi rychle se rozvíjející skupina léčiv Blokuje růst nádorových bb ovlivněním specifických molekul důležitých v procesu kancerogeneze, metastazování a buněčného růstu x klasická CHT, která ovlivňuje všechny mitoticky aktivní bb

Cílená – biologická - léčba Inhibice proliferace Receptorové tyrozinkinázy Nereceptorové tyrozinkinázy Povrchové antigeny Inhibice proteozomu Transdukční signální dráhy RAS protein RAF-MEK-ERK signální dráha JAK-STAT signální dráha PI3K-ASKT – mTOR signální dráha Proteinkinasa C

Cílená – biologická - léčba Inhibice sebeobnovy Inhibice signálních drah, inhibice telomeráz Indukce apoptozy Inhibice proteinu BCL2, PARP inhibitory Inhibice angiogeneze Inhibice VEGF - VEGFR Inhibice metastatické kaskády

Onkologická léčba Paliativní Léčba nevyléčitelného onemocnění s cílem dočasného pozastavení průběhu nemoci a zmírnění potíží pacienta: zmírnění až odstranění bolesti zastavení krvácení kolostomie při obstrukci střeva jinak neřešitelného nádoru zpevnění osteolytických kostních metastáz zmenšení nádoru

Paliativní léčba Pacienta není možno vyléčit Léčba má zmírnit obtíže, zpomalit progresi Nesmí způsobit pacientovi komplikace, které vyvolává radikální léčba důležité je tlumení bolestí, výživa, podpůrná psychologická léčba…

Strategie Vždy rozhoduje tým odborníků: chirurg, gynekolog-s onkologickou erudicí, další specialista dle typu nádoru - ORL, dermatolog, hematolog, pneumolog aj., onkolog, radioterapeut, patolog, psycholog, radiolog Mezinárodní guidelines Léčebné protokoly, léčebné standardy Léčba v centrech

Radikální léčba Náročná pro pacienta Chirurgie rozsáhlé radikální výkony, dlouhá anestesie spolupráce chirurgů, gynekologů, plastiků atp. Radioterapie: teleterapie, brachyterapie časově náročná, ozáření 1 – 2x denně, 5x týdně, 5-7 týdnů, akutní komplikace – různé podle místa ozáření, odezní pozdní komplikace - často nevratné

Radikální léčba Náročná pro pacienta Chemoterapie - opakující se v intervalu 21-28 event. 7dní po dobu 6 měsíců i déle akutní toxicita – hematologická (leukopenie, trombocytopenie, anémie, febrilní neutropenie), slizniční (epitelolýza), alopecie (dočasná), nauzea, zvracení, neuropathie Imunoterapie, biologická léčba - teploty, chřipkové příznaky, kožní projevy (akné), průjmy, hypertenze

Radikální léčba Náročná pro ošetřující personál Psychicky (důvěra, psychoterapie) Léčba je drahá Nedostatek ozařovací techniky Nedostatek vyškoleného personálu Nedostatek sociálních lůžek Malá informovanost veřejnosti a rodinných příslušníků Vliv léčitelů

Závěr I. Informovaný souhlas Informovanost pacienta šetrná pravdivá musí zůstat naděje Informovanost příbuzných Možnost druhého názoru (second opinion) Pacient je doživotně dispenzarizován (terciární prevence)

Závěr II. Onkologická léčba je spolu s léčbou kardiovaskulárních onemocnění na předním místě Je velmi drahá, musí se řídit přesnými pravidly a být organizovaná Pacient musí být léčen správně, další možnost ani oprava neexistuje Musíme včas rozpoznat, kdy je pro pacienta léčba již spíše zátěží než pomocí Vědomí, že s nemocí není sám