Autoimunitní procesy Jana Švarcová, Tereza Krajčiová

Autoimunitní onemocnění vznik – postupný fáze iniciace – porucha tolerance → tvorba protilátek propagace – známky zánětlivého poškození tkání regulace – zhojení zánětu (spontánně/léčba) nezhojený zánět – progrese (jeden/více orgánů) konečné stádium – nevratné poškození

Autoimunitní onemocnění fyziologický jev - schopnost imunitního systému rozpoznávat antigeny vlastních tkání (homeostatické mechanizmy) autoimun. onemocnění – autoimunitní reakce vedoucí k poškození tkání zánět – hlavní rys autoimun. chorob ⇒ označení IMID (immune mediated inflammatory disorders)

Klasifikace autoimunitních onemocnění Orgánově specifické autoimunitní choroby Diabetes mellitus 1.typu - postižení ostrůvků slinivky břišní Hashimotova thyreoiditida a Graves- Basedowova nemoc - štítná žlázy Celiakie, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida - zažívací ústrojí Roztroušená skleróza, Guillain-Barrého syndrom - CNS Addisonova nemoc -nadledviny Primární biliární cirhóza, sklerozující cholangitida, autoimunitní hepatitida – játra Systémové autoimunitní choroby Revmatoidní artritida - postižení kloubů, méně často plic nebo kůže Systémový lupus erythematodes (SLE) - multiorgánové postižení včetně orgánů pro život nezbytných (zvláště ledviny a mozek), postižení kůže, kloubů, ledvin, srdce, mozku, červených krvinek aj. Sklerodermie - pojivové tkáně (kolagenóza); chronický progredující charakter. Nejprve postihuje kůži a pohybový systém, později vnitřní orgány. Sjögrenův syndrom - postižení slinných žláz, slzných žláz, kloubů Goodpastureův syndrom - postižení plic a ledvin Wegenerova granulomatóza - nekrotizující vaskulitida, která se projevuje postižením dýchacího ústrojí s tvorbou granulomů a glomerulonefritidou Polymyalgia rheumatica - zánětlivé revmatické onemocnění; především starší populace. Bolest ramenních a pánevních pletenců a šíjových svalů, spojená s výraznou ztuhlostí Temporální artritida/velkobuněčná artritida - postižení tepen hlavy a krku

Etiologie autoimunitních chorob rizikové faktory genetické – náchylnost vnější – spouštěcí faktory

Vnitřní faktory genetické asociace s MHC - (HLA geny) geny kódující cytokiny – deficit/nadbytek určitého cytokinu geny regulující apoptózu hormonální – většina autoimun. chorob častější u žen (dospívání × porod × těhotenství) rozdílná citlivost regulačních T-buněk k estrogenům u žen a mužů

Vnější faktory infekce – různé mechanizmy; kombinace stres – aktivace neuroendokrinní osy a hormonální dysbalance léky – modifikace autoantigenů a porušení regulačních mechanizmů chemikálie UV záření

Revmatoidní artritida systémové autoimunitní onemocnění charakterizované zánětlivou polyartritidou (chronický zánět - synoviální hypertrofie s infiltrací zánětlivých b., destrukce kloubní chrupavky a dekalcifikace kosti)  výskyt – převážně mladí nemocní (20-40 let) a premenopauzální ženy převaha žen k mužům (2-3 : 1) přibližně 1 % populace

Revmatoidní artritida (RA) hlavním příznakem RA – symetrický otok a bolestivost řady kloubů; zejména drobné klouby rukou a nohou, doprovázeny ranní ztuhlostí trvající déle než 1 hod., který postupně vede k rozvoji kloubních destrukcí a deformit etiologie – příčina vzniku a rozvoje RA stále neznámá. Na vzniku se podílí více faktorů (genet. predispozice, virové a bakteriální Ag), které aktivují imunitní systém. U 80 % pacientů – přítomny revmatoidní faktory (Ab proti Fc fragmentu IgG).

Účinek cytokinů na patogenezi RA autoantigen – aktivace a proliferace T-buněk → produkce prozánětlivých cytokinů → vznik autoimunitní rce postižené ložisko – lymfocyty, neutrofily, makrofágy klíčová úloha – T-lymfocyty, které poté aktivují B-buňky produkující Ab v postiženém kloubu zánětlivé buňky produkují reaktivní formy kyslíku (původně určené pro likvidaci Ag) → nadbytek radikálů → destrukce chrupavky (chondrocyty) a kostních buněk

Diagnostika - Laboratorní nálezy I. zánětlivé markery – reaktanty akutní fáze zánětu (CRP), ↑↑ FW elektroforéza sérových bílkovin – akutní/chronický stav (α2-globuliny/ γ-globuliny), ↓Alb synoviální tekutina – žlutá, zakalená a má sníženou viskozitu

Diagnostika - Laboratorní nálezy II. autoprotilátky: revmatoidní faktory (RF) – Ab reagují s Fc částí molekuly IgG 70 – 80 % pacientů s RA (tzv. séropozitivni) ∼ 20 % pacientů – test negativní (tzv. séronegativní) antinukleární protilátky (ANA) - pozitivní 33 – 52 % případů protilátky proti citrulinovanému cyklickému peptidu (ACPA) – velká specifičnost ∼ 80 % pacientů (×1 % populace) antiperinukleární faktory (APF)

Diagnostika RA – III. anamnéza se zaměřením na revmatologickou symptomatologii artrosonografie (časná stádia RA) RTG vyšetření kloubů MR

Léčba u RA farmakoterapie RA – 3 kategorie léků: nesteroidní antirevmatika – protizánětlivý účinek (potlačují tvorbu cyklooxygenázy – jeden z klíčových enzymů vzniku lokálních mediátorů zánětu) + analgetický účinek léky modifikující nemoc (DMARD´s = disease modifying drugs) - chemicky i farmakodynamicky různorodá skupina látek (dosud nejasným způsobem příznivě modifikující projevy a průběh nemoci) - nástup účinku léků s určitým zpožděním (týdny, měsíce), po jejich vysazení však může přetrvávat - nežádoucí účinky – zvláště hepatotoxické, hematotoxické a imunosupresivní kortikoidy - protizánětlivý a imunosupresivní účinek - nástup - obvykle rychlý a silný (pouze jen dočasný účinek na symptomy nemoci) V poslední době se rozvíjí nový typ terapie – tzv. biologická léčba - látky zasahující klíčová místa imunitních reakcí (např. proti nejdůležitějším cytokinům) - princip působení – monoklonální Ab nebo antagonisté receptorů pro tyto cytokiny

Roztroušená skleróza (RS) chronické zánětlivé onemocnění CNS, při kterém dochází k poškození nervové tkáně odbouráváním myelinu a následně k rozpadu axonů cílovými antigeny autoimunitního útoku - antigeny myelinové pochvy obalující nervová vlákna

Epidemiologie RS vliv zeměpisné šířky (u nás nejčastější invalidizující onemocnění z neurologických příčin u mladších pacientů); výskyt onemocnění se zvyšuje se vzdáleností od rovníku, nejhojnější je v mírném pásu severní polokoule počátek onemocnění – mezi 20-40 let převaha žen k mužům, přibližně 2:1 prevalence v ČR cca 100/100 000 obyvatel (ve skutečnosti nepochybně preval. vyšší) genetická dispozice

Patogeneze RS iniciátory nemoci –T-lymfocyty (autoagresivní) charakteristika onemocnění - vznik mnohočetných zánětlivých ložisek (tzv. plaků) v bílé hmotě mozku a míchy velikost plaky – nejčastěji několik milimetrů až centimetr

Projevy nemoci RS příznaky ložiskové i celkové neurologické příznaky - dány dráhou, v jejímž průběhu se demyelinizace a axonální ztráta odehrávají → rozmanitost příznaků – různé lokality mozku, míchy a zrakových nervů nejčastější příznaky začátku onemocnění - poruchy zraku (tzv. optická neuritida) a poruchy citlivosti, poruchy rovnováhy ∼ 30 % nemocných - poruchy učení, pozornosti, rychlosti zpracování informací a paměti nejzávažnějšími příznaky - poruchy hybnosti (postiženo - jednu až všechny čtyři končetiny v různých kombinacích). Reverzibilita těchto poruch - větší na počátku onemocnění. příznaky celkové – únava, poruchy spánku, změny nálad (poruchy nálad - až 55 % pacientů s RS; velmi často je pozorována deprese)

Diagnostika RS dg cíl - je prokázat diseminaci zánětlivého procesu v prostoru CNS a čase; definitivní diagnóza - stanovena až podle charakteru průběhu onemocnění podezření na toto onemocnění – abnormální výsledky tří pomocných vyšetření: MR, vyšetření MMM a evokované potenciály (EP) definitivní stanovení diagnózy RS - McDonaldova kritéria; zásadní přínos těchto kritérií - začlenění MR nálezů (tzn. zahrnují klinický, laboratorní a radiologický nález)

Diagnostika - Laboratorní nálezy vyšetření MMM - intratekální syntéza IgG kvalitativně – přítomnost oligoklonálních IgG pásů kvantitativně – zvýšená produkce IgG v CNS Typ 1 – v séru i v moku pouze polyklonální IgG – normální nález Typ 2 – oligoklonální proužky pouze v moku – lokální syntéza IgG (např. RS) Typ 3 – oligoklonální proužky v moku a další oligoklonální proužky v likvoru i v séru – lokální syntéza IgG a produkce protilátek v organizmu (např. chronická infekce CNS, RS)

Léčba u RS terapie akutního stavu – ataky (kortikosteroidy) dlouhodobá terapie k ovlivnění přirozeného průběhu choroby – snížení počtu atak a celkové zpomalení progrese onemocnění (interferon-beta či glatiramer acetát) léčba chronické progrese či maligního průběhu onemocnění (IVIG, Natalizumab) symptomatická terapie – usnadnění společenského života (bolest, křeče, únava, deprese)

Humorální imunita u RS antigeny u RS: cizorodé (viry – spalniček, zarděnek, herpes) vlastní – autoantigeny neuronů (myelin) MBP - AMK sekvence tohoto proteinu obdobná u většiny živočichů (Mr ∼ 18 500 Da) - lokalizace – cytoplazmatická strana myelinové vrstvy - shoda v AMK sekvenci – pozice 84-101 např. se sekvencemi hemaglutininu viru chřipky, polymerázou HBV, proteiny virů spalniček a EBV !! k indukci onemocnění stačí shoda pouze v několika AMK proteinu MBP Hlavní proteiny autoimunitní imunopatologické reakce: MBP - myelinový bazický protein PLP - proteolipidový protein MOG - myelinový oligodendrocytární glykoprotein MAG - glykoprotein asociovaný s myelinem

Autoimunitní postižení endokrinního systému Hashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova choroba Diabetes mellitus I. typu Addisonova choroba Autoimunitní polyglandulární syndrom

Graves-Basedowova choroba hyperfunkce thyroidu (thyreotoxikóza) projevy hyperthyroidismus thyreotoxikóza často exoftalmus

Graves-Basedowova choroba struma měkká, difúzní, bohatě vaskularizovaná (víry, šelesty); u starších pacientů tvorba uzlů, hypermetabolický syndrom kůže vlhká, opocená, teplá, vypadávání vlasů, třepení nehtů úzkostnost, emoční labilita, svalová slabost a atrofie (tyreotoxická myopatie) jemný třes rukou, nespavost, neklid, tlaky v očích váhový úbytek (v krátké době i > 10 kg) často se zvýšenou chutí k jídlu výrazné kardiovaskulární příznaky – starší pac. tachykardie, poruchy rytmu (často fibrilace síní)

Diagnostika ⇈ fT4, ⇊ TSH, ↑fT3 doplnění: anti-TPO_Ab, TRAK (Ab proti tyreoidálnímu receptoru) UZ – nehomogenní ŠŽ, uzlovatění a typická vysoká perfuze

Systémový lupus erythematodes (SLE) chronické onemocnění, které může postihnout všechny tkáně a orgány v těle genetická dispozice – HLA DR2, HLA DR3 převážně ženy (9:1), prevalence 1:4000 imunopatogeneze – ukládání imunokomplexů ve tkáních: glomeruly – nefritida kůže „motýlovitý“ erytém ve tváři diskoidní lupus (horní část trupu, paže, krk, hlava) fotosenzitivita

Klinický obraz a diagnostika celkové projevy - postižení CNS (bolesti hlavy, křeče, cévní mozková příhoda; poruchy nálad a chování, deprese, poruchy koncentrace a paměti) artritida nebo artralgie   zánět pohrudnice / zánět osrdečníku ledviny – lupusová glomerulonefritida – proteinurie, sediment – válce, erytrocyturie, pyurie

Diagnostika - Laboratorní nálezy autoprotilátky proti jaderným Ag (ANA) autoprotilátky proti dsDNA (∼ 70 % nemocných) antikardiolipinové Ab – antikardiolipinový sy. KO – ↓leukocyty, ↓erytrocyty, ↓trombocyty, ↓Hb

KAZUISTIKY

Kazuistika I. Pacientka, 41 let OA: běžné dětské nemoci. V dětství opakované angíny, v 18 letech  tonzilektomie. RA: otec po infarktu myokardu, vysoký TK; matka léčena pro deprese a sníženou fci štítné žlázy; bratr zdráv NO: v poslední době trpí velkým stresem, rozvod před 6 měsíci. Před měsícem prodělána protahovaná viróza doprovázená bolestí svalů a kloubů. Od této doby pociťování únavy, nechutenství a v odpoledních hodinách teplota (do 37,5 °C). Před týdnem – otoky kloubů, silně bolestivé; bolestivá chůze. Ráno – ztuhlost kloubů, cca 2 hodiny. Pro kloubní obtíže znemožněn výkon zaměstnání – grafička.

Kazuistika I. Fyzikální vyšetření: TK 100/60; P 72/min; T 37,3 °C; uzliny nehmatné, ŠŽ nezvětšena; srdeční akce pravidelná HK – symetrický otok kloubů; klouby teplé, bolestivost při stisku/pohybu, nedovření pěsti DK – kyčel – volná pohyblivost; kolenní klouby oteklé, teplé, možnost výpotku Páteř – volná pohyblivost Laboratoř: FW 75/88; KO – norma; CRP 46,3 mg/l; základní BCH – norma; Moč/sediment - norma ?? dg

Kazuistika II. Pacientka, 34 let: NO: časté pocení, netolerance tepla, únava, nesoustředěnost, padání vlasů, řidší stolice, úbytek váhy (7 kg/rok), bušení srdce, zvýšená klidová srdeční frekvence (120/min) OA: před 10 lety-nespecifikované onem. ŠŽ RA: bez pozoruhodností FA: HA

Kazuistika II. Fyz.vyšetření: TK 120/55 mmHg, TF 118/min, DF 14/min, teplota 36,7 °C, opocená, řidší vlasy, exoftalmus, mírně zvětšená ŠŽ, systolický šelest nad mitrální chlopní Laboratoř: biochemie v normě, TSH (0,002 mIU/l), glykémie 20 mmol/l RTG: norma EKG: sinusová tachykardie ? Dg ?