Základy obecné a klinické genetiky

Mendelistická genetika Klíčová slova k opakování: dědičnost, gen, genotyp, znak, fenotyp, genom, alela, alela standartní, alela mutatní, polymorfismus alel, alelická heterogenita, lokus, lokusová (nealelická) heterogenita, homozygot, heterozygot, hemizygot, dominance, recesivita, kodominance, neúplná dominance, genokopie, fenokopie, pleiotropie, hybrid, parentální generace, filiální generace, genotypový a fenotypový štěpný poměr, šlechtitelské novinky, zpětné křížení, zpětné testovací křížení, monohybridismus, dihybridismus, trihybridismus, polyhybridismus, Mendelovy zákony (uniformita F1 generace = identita reciprokých křížení, princip segregace, princip kombinace), volná kombinovatelnost vloh, vazba genů, Morganovy zákony.

MENDELOVY ZÁKONY 1. o uniformitě F1 generace - identitě reciprokých křížení tj. Výsledek (heterozygot) je stejný pro AA ♂ x aa ♀ jako pro AA ♀ x aa ♂ = identita reciprokých křížení 2. o čistotě vloh – princip segregace (alely segregují do gamet jednotlivě – segregují spolu s homologními chromozomy v MI, chromatidami v MI), tj. hybrid Aa tvoří gamety A , a 3. o volné kombinovatelnosti vloh – princip kombinace (dva a více alelových párů segreguje na sobě nezávisle - je tolik druhů gamet, kolik je mezi nimi - alelovými páry- možných kombinací) Dihybrid AaBb tvoří gamety AB, Ab, aB, ab (4 kombinace alel), trihybrid AaBbCc tvoří gamety ABC ABc AbC Abc aBC aBc abC abc (8 kombinací alel)

Základy klinické genetiky Klíčová slova: Monogenní a polygenní dědičnost, autozomálně dominantní (AD) a autozomálně recesivní (AR) dědičnost, dědičnost vázaná na pohlaví – X vázaná dominantní (XD) a X vázaná recesivní n (XR) dědičnost, holandrická dědičnost, mitochondriální dědičnost, multifaktoriální dědičnost, kvantitativní znaky

Klasifikace genetických chorob: monogenní chromozomální aberace ( numerické, strukturní) polygenní, multifaktoriální mitochondriální

Monogenní dědičnost autozomálně dominantní AD: Aa x aa rodiče (1 postižený) Aa Aa aa aa děti rizko 50% oba postižení (Aa xAa) riziko: 75% jeden homozygot (AA x aa) riziko: 100%

Autozomálně dominantní choroby Nervový systém: neurofibromatosa (Von Recklinghausen) Huntingtonova chorea Vnitřní orgány adenomatózní polypóza polycystické ledviny

Neurofibromatóza

Polycystické ledviny

Smyslové orgány: retinoblastom Kostra: Marfanův syndrom

Achondroplázie neproporcionální trpaslictví, 80% nová mutace

Osteogenesis imperfecta výrazná lomivost kostí, deformity kostí

Autosomálně recesivní AR: Aa x Aa rodiče nosiči AA Aa aA aa děti riziko: 25% Postižený x nosič (aa x Aa) riziko: 50% AR - lokalizace genu na autozomu klinická manifestace u recesivního homozygota

Autozomálně recesivní choroby: Cystická fibrosa (nejčastější AR choroba u bělochů 1/2000) Fenylketonurie srpkovitá anemie

Srpkovitá anemie

XX XX XY XY děti XX XX XY XY Monogenní dědičnost na X- vázaná recesivní XR: muž postižen žena přenašečka XY x XX rodiče XY x XX XX XX XY XY děti XX XX XY XY nosičky zdraví 1/2 nosičky 1/2 postižených

Příklady XR chorob Daltonismus Hemofilie A, B

Duchennova a Beckerova muskulární dystrofie

XX XX XY XY děti XX XX XY XY Monogenní dědičnost na X vázaná dominantní XD: muž postižen žena postižená XY x XX rodiče XY x XX XX XX XY XY děti XX XX XY XY postižené zdraví 1/2 dětí obou pohlaví postižená

Vitamin D resistentní křivice Hypolázie zubní skloviny Příklady XD chorob Vitamin D resistentní křivice Hypolázie zubní skloviny

Mitochondriální dědičnost genetická informace (lokalizovaná v DNA mitochondrií) dědí pouze po matce mutaci v mtDNA (mitochondriální DNA) tak po matce získají všechny její děti mitochondrie zygoty pochází z vajíčka (spermie mitochondrie přináší, ty zanikají) všechny děti otce s mitochondriálně dědičnou chorobou budou zdravé

Polygenní dědičnost Polygenní = více genů malého účinku – stejný a aditivní efekt Multifaktoriální = genetické a negenetické faktory Kvantitativní =znaky často měřitelné

Schéma projevu zevní faktory práh polygenního systému polygenní systém

1. Normální znaky s plynulou proměnlivostí rozložení podle Gaussovy křivky normálního rozložení četností X = průměr abnormalita = extrémní varianta normálního rozsahu výška, inteligence, talent

2. Izolované vrozené vady Manifestace vady nastává, dosáhne-li suma polygennů určitého prahu rozštěp rtu, patra, defekty neurální trubice, vrozené srdeční vady, stenoza pyloru

3. běžné choroby dospělého věku Zevní faktory – významný vliv – možnosti prevence - negenetické faktory se uplatní postnatálně Hypertenze, vředová choroba, alergie, ischemická choroba, diabetes mellitus, obezita, schizofrenie, maniodepresivní psychóza

Možnosti prevence – ovlivnění faktorů zevního prostředí Prekoncepční péče – prevence vzniku polygenních vrozených vad

Rodokmenové značky: muž, žena neznámé pohlaví postižený postižený zemřel proband ( postižený) prenatální smrt heterozygot (AR, AD) potrat přenašečka (XR) 28

dvojčata ( MZ) incest dítě z nemanželského svazku dvě manželství sourozenci dvojčata ( DZ) I II 1 2 3 číslování generací (I, II) a jedinců (1, 2, 3) dvojčata ( MZ) incest sňatek příbuzenský sňatek

výskyt choroby v každé generaci výskyt není závislý na pohlaví Rodokmen (AD) lokalizace genu na autozomu klinická manifestace již u heterozygota klinická manifestace u homozygota závažnější (popř. letalita i prenatálně). výskyt choroby v každé generaci výskyt není závislý na pohlaví možný přenos z otce na syna zdravý jedinec má zdravé děti

Rodokmen (AR) Výskyt choroby u sourozenců Výskyt není závislý na pohlaví Zdraví rodiče (heterozygoti) mají nemocné děti Výskyt choroby častější u příbuzenských sňatků

XR vázaná dědičnost patologický gen lokalizován na X gonozomu rodokmen postiženými jsou převážně muži přenos z otce na syna není možný výskyt choroby vynechává jednu generaci ( XR – nemocný muž, žena přenašečka)

XD vázaná dědičnost

Mitochondriální dědičnost

Monogenní dědičnost příklady: 1) Žena má cystickou fibrosu. Jaké je riziko nosičství recesivní alely pro její matku, otce, dceru, vnuka, bratra, dítě jejího bratra? 2) Zdravá žena, jejíž otec je albín se ptá na riziko pro své dítě (Albinismus = AR choroba s frekvencí heterozygotů 1/150 ). 3) Žena, jejíž bratr má  cystickou fibrosu se ptá  na riziko pro své dítě. Frekvence heterozygotů CF v populaci je 1/ 25.

4) Neurofibromatóza je AD onemocnění s 80% penetrancí. a) Jak  je prognóza pro dítě pacienta s tímto onemocněním? b) Jaké je riziko že zdravé dítě bude nosičem genu? c) Jak  je pravděpodobnost, že dítě mutovanou alelu nezdědilo?

5) Dědeček dítěte s otcovy strany a babička z matčiny strany mají srpkovitou anemii (AR). Jaká  je pravděpodobnost choroby u dítěte? 8) Bratr otce a sestra matky mají AR onemocnění . Jak  je pravděpodobnost této choroby u dítěte? 9) Žena má  srpkovitou anemii(AR), otec jejího manžela má  rovněž tuto chorobu Jaké je riziko pro její dítě? 10) Oba rodiče jsou postiženi AD chorobou (prarodiče jsou ale zdraví). Jaké je riziko choroby pro jejich dítě?