PRIMÁRNÍ IMUNODEFICIENCE

Úvod Primární imunodeficity Diagnostika Jednotliné typy primárních imunodeficitů

ÚVOD Jako imunodeficity se označují stavy, které jsou charakterizované zvýšenou náchylností k infekcím Podle příčiny vzniku Primární – vrozené poruchy genů, které kódují proteiny důležité pro funkci imunitního systému, jsou vzácné Sekundární – získané během života, velmi časté

PRIMÁRNÍ IMUNODEFICITY Vázané na X chromozóm – chlapci častěji než dívky Autozomálně recesivní Autozomálně dominantní – vzácně, hereditární angioedém _____________________________________ Experimentální studium na zvířatech -spontánní mutace -zásah do genomu – genový „knock-out“, imbrední kmeny _______________________________________ Evropská skupina pro imunodeficience http://www.esid.org V ČR registr v Brně – prof. Licman

Rozdělení primárních imunodeficitů podle toho, k jakému důsledku, pro imunitní systém, porucha vede: Humorální imunodeficience, 70% Buněčné a kombinované imunodeficience, 15-20% Poruchy fagocytózy, 10% Poruchy komplementového systému, 1-2% Syndrom se zvýšenou lomivostí chromozómů Defekty v apoptóze lymfocytů

DIAGNOSTIKA Vychází z údajů Rodinné anamnézy Osobní anamnézy Klinického vyštření Laboratorního vyšetření

Rodinná anamnéza, zjišťuje se Předčasná úmrtí v rodině Pohlaví postižených osob – X-vázané onemocnění Příbuzenské sňatky – autosomálně recesivní onemocnění Postižení více členů rodiny- autosomálně dominantní onemocnění

Osobní anamnéza Náchylnost k infekcím, autoimunity, alergie, lymfoproliferace, nádorová onemocnění Pokud deficit kompenzován, nemusí se klinicky projevit (…poruchy přirozených bariér) Věk, kdy se porucha objeví Kombinivané poruchy – záhy po narození Protilátkové poruchy – po 6.měsíci Poruchy fagocytózy a C – v dětství

Klinické příznaky První příznaky: neprospívání, růstová retardace, otitidy, bronchitidy, pneumonie, pyodermie, exémy, průjmy, soor, abscesy Odpovídající léčba ATB - přesto progrese a komplikace

Laboratorní diagnostika Základní vyšetření – krevní obraz Neutropenie-agranulocytóza, anemie – vrozené poruchy myeloidní řady Počty trombocytů – Wiskottův-Aldrichův sy Eosinofilie –těžký kombinovaný imunodeficit Základní imunologické vyšetření Koncentace imunoglobulinů, komplementu Počty B-ly a jejich reakce na mitogeny, tvorba specifických Ab po očkování

Základní imunologickí vyšetření Průkaz autoAb – proti krevním elementům Vyšetření buněčné imunity – T-ly CD4, CD8, NK, fagocytóza, oxidační vzplanutí, cidní testy Specializovaná vyšetření – molekulárně genetická, průkaz mutace na chromozómech

HUMORÁLNÍ IMUNODEFICIENCE Brutonova agamaglobulinémie Selektivní deficit IgA Selektivní deficit podtříd IgG Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství CVID Syndtom hyper IgM Syndrom hyper IgE Syndrom hyper IgD

BRUTONOVA AGAMAGLOBULINÉMIE První popsaná vrozená imunodeficience – 1952, pediatr O.Bruton Vyzrávání B-ly v KD…Brutonova tyrozinová kináza (Btk) => mutace…zastaven vývoj B-ly v KD, pouze prekurzory v PK nejsou B-ly, netvoří se Ab Pacienti náchylní k infekcím (zvl. opouzdřené mikroorganismy) Mutace X-chr…chlapci, v rodině <2% B-ly v PK Výskyt 1: 50 000 – 100 000 Projevy po 6.měsíci Substituce IgG

SELEKTIVNÍ DEFICIT IgA Nejčastěji se vyskytující, Evropa 1: 500-700 (Japonsko 1: 18 000) Hladina IgA max. 0,05 g/l, chybí sIgA Příčina poruchy…HLA III.tř. Defekt na úrovni kmenových buněk – přenos transplantací KD Částečná náhrada sIgA – sIgM, sIgG (dolní dých. cesty) Paceinti – autoimunity (celiakie), alergie (inhalační), nádorová onemocnění Nelze použít substituce – slizniční preparát IgA není k dispozici, intravenózní Ig (stopy IgA)…anafylaktický šok

SELEKTIVNÍ DEFICITY PODTŘÍD IgG Samostatné deficity IgG1 – IgG4 (IgG1 vzácně) V kombinaci s deficitem IgA (IgG2, IgG4) PŘECHODNÁ HYPOGAMAGLOBULINÉMIE V DĚTSTVÍ u kojenců Opožděný nástup tvorby Ig Normální počet B-ly Spontánní úprava CVID - později

SYNDROM HYPERIMUNOGLOBULINÉMIE IgM Vzácné onemocnění, popsané r. 1960 Vazba na X-chromosom Defektní exprese ligandu pro CD40 (CD40L) CD40 + CD40L…spolupráce T + B-ly při izotypovém přesmyku IgM na Ig ostatních tříd v PK vysoké koncentace IgM, ostatní Ig chybí Infekce, autoimunita proti krevním elementům (autoimunitní neutropenie)

SYNDROM HYPERIMUNOGLOBULINÉMIE IgE Jobův syndrom Různý genetický původ Hluboké kožní abscesy, chronický exém Infekce S.aureus, Cand. Albicans Vysoká hladina IgE (až 10 000 UI/ml), eosinofilie SYNDROM HYPERIMUNOGLOBULINÉMIE IgD Periodická horečka dánského typu Opakované horečky, trvají 3-6 dní, zvětšené uzliny, bolesti břicha Zvýšená sedimentace, CRP, IL-6, IgD, IgA Mechanismus vzniku neobjasněn

BUNĚČNÉ A KOMBINOVANÉ IMUNODEFICIENCE Dvě základní skupiny Těžké kombinované imunodeficity, SCID (Severe Combined Immunodeficiency) X-SCID Porucha ADA SCID T- B- SCID T- B+ Di Georgův syndrom Funkční poruchy T-ly, CID (Combined Immunodeficiency) Poruchy v Ag prezentaci Aktivační poruchy T-ly

SCID Heterogenní skupina, různé příčiny Nejzávažnější formy imunodeficitů Hoši i dívky mladší 2 let Postiženy T i B-ly Infekce i oportunními mikroorganismy, očkování živými vakcínami – vážné onemocnění Není vyvinut thymus a sekundární lymf. orgány jen slabě v PK méně než 20% T-ly Bez léčby (transplantace KD) děti umírají do 1 roku Výskyt 1: 50 000-100 000 porodů

SCID X-SCID – SCID vázaný na X-chr., polovina všech případů SCID Pacienti chlapci, nemají T-ly a NK, počet B-ly normální, nejsou ale schopny produkovat Ab Mutace v genu pro IL-2 ( u 2/3 nemocných) Porucha adenosindeaminázy (ADA) Deficit ADA…akumulace toxických produktů metabolismu purinů v lymfocytech …těžká lymfopenie Autosomálně recesivní

SCID SCID T- B- SCID T- B+ Chybí T i B-ly, většina buněk NK Porucha v rekombinaci TcR a BcR SCID T- B+ Chybí T-ly, všechny buňky v PK jsou B-ly 60% všech SCID Většinou vazba na X-chr.

SCID Di Georgův syndom (CATCH 22) Defekt v embryonálním vývoji 3. a 4. žaberní štěrbiny, což vede: Absence nebo výrazná redukce thymu Absence příštítných tělísek Srdeční vady Malformace obličeje Mutace na 22.chromozómu Hoši i dívky, poměrně častý – 1: 4000 Projevy hned po narození – srdeční vada, křeče (nedostatek Ca), mentální retardace U většiny pacientů nejsou projevy imunodeficience tak vážné, jak by se čekalo při absenci thymu – T-ly se vyvíjejí i mimo thymus a jejich počty se časem i normalizují autoimunita

CID – kombinované defekty imunity, funkční poruchy T-ly Heterogenní skupina onemocnění Normální nebo mírně snížené počty T-ly Funkční poruchy T-ly Klinické projevy nastupují později než u SCID Dva typy onemocnění Poruchy v antigenní prezentaci Aktivační poruchy T-ly

CID Poruchy v antigenní prezentaci Defektní exprese molekul: HLA I.tř. – deficit a dysfunkce T-ly CD8+ HLA II.tř.- deficit a dysfunkce T-ly CD4+, častější, provázen poruchou tvorby Ab „syndrom holých lymfocytů“ Paceintům chybí CD4+, velmi málo CD8+, klinické projevy podobné SCID Porucha transkripčních faktorů, které regulují expresi mol HLA (porucha tedy není v genech pro HLA)

CID Aktivační poruchy T-ly Poruchy molekul, které jsou zodpovědné za aktivaci T-ly: defekty řetězců mol. CD3, defekty řetězců receptoru pro IL-2… Syndrom hyper IgM – defktní exprese CD40L Wiskotův-Aldrichův sy – trombocytopenie, krvácení Chédiakův-Higashiho sy – defekt Tc a NK (složení enzymů sekrečních lysozómů), částečný albinismus Omennův sy – infiltrace kůže a sliznic Th2, IL-4, IL-5

PORUCHY FAGOCYTÓZY Projevují se opakovanými, těžko zvladatelnými infekcemi: stafylokoky, enterobakterie, C.albicans, mykobakterie Způsobeny Poruchy v počtu NEU Poruchy funkce fagocytujících buněk

Poruchy v počtu neutrofilů Difusní záněty kůže a sliznic…sepse Kostmannův sy – vrozená agranulocytóza Retikulární dysgeneze – vzácné, postižení už kmenové buňky - blokován vývoj myeloidní řady ( i lymfocytů), SCID

Poruchy funkce fagocytujících buněk Spíše hnisavé, lokalizované záněty Chronická granulomatózní choroba Defekt v systému NADPH-oxidázy Většinou X-chromozóm Postihuje neutrofily, monocyty, makrofágy Snížená baktericidní schopnost a rozkládání pohlceného materiálu – tvorba granulomů LAD I syndrom (Leukocyte Adhesion Deficiency) Defektní exprese β2 podjednotky intrgrinů Ztráta adhesivity neutrofilů k endoteliím Vysoký počet Neu v PK, nedostatek v místě zánětu

PORUCHY KOMPLEMENTU Popsány poruchy všech složek komplementu, včetně některých inhibitorů a receptorů. Tyto poruchy jsou velmi vzácné. Poruchy C1, C2, C3, C4 Účastní se opsonizace a odstraňování imunokomplexů Imunokomplexové choroby (podobné SLE) s hnisavými infekcemi ________________________________________________ Poruchy C3, alternativních složek, C6 – C9 mohou být zcela bez příznaků

Porucha C1 inhibitoru Klinicky závažná Nekontrolovaná aktivace C-systému, způsobuje otoky Trávicího traktu – bolesti břicha, průjmy Dýchacího traktu – nebezpečí zadušení Kůže – bledý otok Autosomálně dominantntí – hereditární angioedém Silný pokles C4 Porucha C1 INH Kvantitativní Funkční

Paroxysmální noční hemoglobinurie Defekt v expresi povrchových gykoproteinů krevních buněk (CD55, CD59) Ery citlivé k poškození vlastním komplementem Deficience lektinu vázajícího manózu (MBL) Projevy pouze u dětí, u dospělých deficit kompenzován Bakteriální a plísňové infekce

SYNDROM SE ZVÝŠENOU LOMIVOSTÍ CHROMOZÓMŮ Kombinace imunodeficience a neurologických příznaků Zvýšení spontánní lomivost chromozómů, bez schopnosti následné reparace zlomů Zvýšená citlivost k radiaci Poruchy reprodukce Mutace v genech regulujících průběh buněčného cyklu dělení

Ataxia teleangiectasia - postižen mozeček - ataxie Malé cévy – angiektázie Typický deficit IgA, IgE Absence nebo porucha thymu – nízký počet T-ly CD4+, vysoký počet T-ly γδ Poprvé popsána českými lékaři r. 1926 (Syllaba, Hennoch)

DEFEKTY V APOPTÓZE LYMFOCYTŮ Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (ALPS) Kombinace projevů: Autoimunita – hemolytická anémie, trombocytopénie Benigní lymfoproliferace – infiltrace lymf. orgánů T-ly CD4- CD8- Splenomegalie, uzlinový syndrom, Hodgkinova choroba Defekt v receptoru Fas (jeho stimulace vede k apoptóze) autoAb proti krevním elementům, fosfolipidům