Praktika z farmakokinetiky MUDr, P. Potměšil, PhD. Osnova 1/ Kvíz 2/ Příklady z klinické praxe a jejich řešení a/ s použitím programu PK-SIM b/ bez použití programu 3/ Psani receptů (4/ Teorie z farmakokinetiky)

Kvízové otázky - definice 1/ Co je to biologický poločas léčiva ? 2/ Co je to biologická dostupnost ? 3/ Co je to distribuční objem?

Kvízové otázky 4/ Za kolik poločasů se vytvoří ustálená hladina léčiva v plazmě při podávání v intervalech kratších než 1,4 násob. t1/2? 5/ Za kolik poločasů klesne hladina léčiva v krvi pacienta na minimum, poté co přestane léčivo užívat?

Kvízové otázky - odpovědi 1/ Co je to biologický poločas léčiva (eliminační) ? Vyjadřuje dobu, za kterou klesne hladina léčiva v plazmě na polovinu. 2/ Co je to biologická dostupnost ? Podíl podané látky, která projde do systémové cirkulace.

Kvízové otázky - odpovědi 3/ Co je to distribuční objem? Vd je zdánlivý objem, ve kterém by se muselo množství léčiva přítomné v těle rovnoměrně rozptýlit, aby bylo dosaženo stejné koncentrace léčiva jako v krvi.

Kvízové otázky - odpovědi 4/ Za kolik poločasů se vytvoří ustálená hladina léčiva v plazmě? 4-5 5/ Za kolik poločasů klesne hladina léčiva v krvi pacienta na minimum, poté co přestane léčivo užívat?

farmakokinetika farmakodynamika osud léku v organizmu působení léku na organizmus Farmakologie farmakoterapie „jak nejlépe užít lék v určité indikaci“ 7

FARMAKODYNAMIKA FARMAKOKINETIKA = CO DĚLÁ LÉČIVO S ORGANIZMEM ÚČINKY LÉČIV NA ORGANIZMUS FARMAKOKINETIKA = CO DĚLÁ ORGANIZMUS S LÉČIVEM OSUD LÉČIV V ORGANIZMU

Kde může lékař nalézt údaje o PK datech? V bodě 5.2 „Farmakokinetické vlastnosti“ Souhrnu údajů o přípravku tj. SPC = summary of product characteristics 5. Farmakologické vlastnosti 5.1 Farmakodynamické vl. 5.2 Farmakokinetické vl. SPC je dostupné na webu www.sukl.cz, webu držitele rozhodnutí o registraci, v programu AISLP

Osud léčiva v organismu _________  

POHYB LÉČIV V ORGANISMU RESORPCE DISTRIBUCE distribuční objem ELIMINACE clearance

Absorpce (resorpce) léčiv, co ji může ovlivnit 1/ přívodná cesta: i.v.> i.m. > s.c. > p.o. 2/ rozpustnost léčiva v tucích 3/ farmaceutická technologie 4/ pH nízké pH v žaludku více ionizuje zásaditá léčiva /většina/, která tak hůře procházejí lipidovou membránou

Průběh hladin léčiv v krvi v závislosti na přívodné cestě léčiva: jednorázové podání

Průběh hladin léčiv v krvi v závislosti na volbě lékové formy léčiva: př. bupropion

Biologická dostupnost Biologická dostupnost je podíl podané látky, která pronikne do systémové cirkulace. Je určena stupněm absorpce a degradací při prvém průchodu játry (tzv. first-pass effect). 1/ cca 99%: diazepam, valproát, sulfonamidy 2/ <30%: morfin, metoprolol, nitroglycerin

Distribuční objem Vyjadřuje, jak veliký objem tekutiny, bychom potřebovali, aby při daném množství léčiva byla v tomto objemu stejná koncentrace jako v plazmě V = n/c, c = n/V c = koncentrace n = množství léčiva těle V = objem Vd je zdánlivý objem, ve kterém by se muselo množství léčiva přítomné v těle rovnoměrně rozptýlit, aby bylo dosaženo stejné koncentrace léčiva jako v krvi.

Distribuční objem 1/ velikosti a složení těla Závisí na: 1/ velikosti a složení těla 2/ rozpustnosti léčiva v tucích 3/ vazbě léčiva na krevní bílkoviny 4/ vazbě léčiva v tkáních

Distribuční objem Klinický význam: pokud u velkého distribučního objemu potřebujeme rychle dosáhnout dostatečnou hladinu, musíme nejdříve podat nárazovou dávku a pak podáváme již pouze udržovací dávku. Příklady léčiv s různými distrib. objemy <10l: furosemid, aspirin, valproát, warfarin > 500 l: digoxin, verapamil

BIOLOGICKÝ POLOČAS (plazmatický, eliminační): vyjadřuje dobu, za kterou klesne hladina látky v plazmě o polovinu

Biologický poločas Pokud zjednodušíme vzorec pouze na matematický tvar zlomku, tedy že: t ½ =Distribuční objem/Clearance, tak lze dovodit: nižší clearance /např. při poruše ledvin/ vede k prodloužení biolog. poločasu, a tak u pacientů s poruchami funkce ledvin podáváme menší dávky léků nebo léčiva lze aplikovat méně častěji

Biologický poločas Klinický význam: Při podávání léčiva v intervalech kratších než 1,4 násobek biol. poločasu se hladina léčiva v plazmě zvyšuje a za 4-5 poločasů se nezávisle na velikosti dávky ustálí. Příklady léčiv s různými biolog. poločasy 1/ léčiva s dlouhým t½ Diazepam, digoxin (cca 40h), fluoxetin 2/ léčiva s krátkým t½ Aspirin, morfin (cca 1,5h), cefalosporiny, furosemid

U většiny léčiv po terapeutických dávkách: hladina klesá exponenciálně Lineární kinetika (1. řádu) [stálý t 1/2 ]

OPAKOVANÉ PODÁVÁNÍ LÉČIV: závisí na dávce

Klinický příklad 1: 53-letý muž má oteklé kotníky, dechové obtíže (pocit zkráceného dechu) a je unaven i po malé fyzické námaze. Při vyšetření má otoky dolních končetin (důlkovité otoky), přítomna je klidová tachykardie (115/min.), krevní tlak je v normě Diagnóza je kongestivní srdeční selhávání Renální funkce jsou relativně normální (clearance kreatininu 115mL/min.) Léčba by byla komplexní, pro účely farmakokinetického praktika se bude modelovat podání digoxinu na podporu funkce srdečního svalu

Klinický příklad 1: pokračování Pokud se léčba započne perorálně podávaným digoxinem v dávce 0,25mg s biolog. poločasem t1/2 = 36 hodin, jak dlouho by trvalo, než by se vytvořila ustálená hladina léku v krvi? Správně je jedna odpověď: a) přibližně 2 hod. b) přibližně 1 den c) přibližně 2 dny d) přibližně 1 týden

Klin. příklad 1 - řešení Souhrn dávkování digoxinu bez podání nárazové dávky: Iniciální dávka 0,25mg Udržovací dávka 0,25mg Dávkový interval: 24 hod. (jednou denně) Biolog. poločas: přibližně 36 hod. Kalkulace: rovnovážné koncentrace bude v plazmě dosaženo za 4-5 biol. poločasů tj. 4 x 36/ 24 = 6 dnů Správná odpověď v testu je přibližně 1 týden

Klin. příklad 1: řešení pomocí programu PK-SIMS

Graf dávkování digoxinu bez nárazové dávky, normální funkce ledvin (program PK-SIMS)

Dávkování digoxinu s nárazovou dávkou, normální renální funkce (progr Dávkování digoxinu s nárazovou dávkou, normální renální funkce (progr. PK-SIMS)

Graf dávkování digoxinu s nárazovou dávkou, normální renální funkce (progr. PK-SIMS)

Příklady léčiv, kdy se podává nárazová dávka Digoxin (inotropní léčivo) Velký Vd (645 l) a dlouhý t 1/2 (36 hod.) Antiarytmikum amiodaron obdobně velký Vd (přesun léčiva do tukové tkáně) a dlouhý t 1/2 (až 50 dnů)

b/ možné riziko nepříjemných nežád. účinků [Příklady léčiv, kdy se nepodává nárazová dávka, naopak se někdy provádí titrace dávky (jen pro zajímavost)] a/ léčba hypertenze Betablokátory (žádoucí účinek tj. pokles krevního tlaku by při standardni dávce mohl být příliš silný, např. atenolol) b/ možné riziko nepříjemných nežád. účinků Některá antiepileptika (ospalost) Někdy některá antidepresiva (skupina SSRI: sex. dysfunkce) c/ možnost vzniku alerg. reakce Lamotrigin: antiepileptikum, stabilizátor nálady

Graf s toxickými hladinami digoxinu při norm Graf s toxickými hladinami digoxinu při norm. dávkování a závažném renálním selhání

Úprava dávkování digoxinu: redukce iniciační i udržovací dávky a prodloužení dávkovacího intervalu (přítomno závažné renální selhání)

Úprava dávkování digoxinu: redukce iniciační i udržovací dávky a ponechání 24 hod. dávkovacího intervalu, (přítomno závažné renální selhání)

Klinický příklad 2: Spolupracující pacient závislý na alkoholu si přeje zkusit léčivo akamprosát místo disulfiramu. Kolikrát denně bude lék vhodné/možné užívat, víme-li, že biolog. poločas akamprosátu je cca 13h? multiple choice test: a/ jednou denně b/ dvakrát denně c/ třikrát denně

Klinický příklad 2: řešení Kolikrát denně bude akamprosát vhodné/ možné užívat? Víme, že biol. poločas akamprosátu je cca 13h (multiple choice). Ustálená hladina léku se dosáhne při dávkování častějším než je zhruba 1,4 násobek biolog. poločasu léčiva. Akamprosát se dávkuje: b/ dvakrát denně nebo c/ třikrát denně

Dávkování léčiv v závislosti na věku U pacientů nad 65 let je vhodná redukce dávky (př.: ½ zolpidemu u starších 65 let) Od 40 let klesá každých 10 let clearance kreatininu cca o 10 procent

Dávkování léčiv u dětí U dětí dávkování dle věku, na kg těl. hmotnosti (údaje v SPC či PIL), nebo u neobézních zjednodušené pravidlo: 1 rok = přibližně 1/4 dávky pro dospělého 6 let = přibližně 1/2 dávky pro dospělého 12 let = přibližně 3/4 dávky pro dospělého

Z ČEHO SE UČIT: Základní učebnice 1/ Farmakologie – Základní a aplikovaná farmakologie, prof. Lincová., Dr. Farghali kol., Galén, 2007 2/ J. Martínková a kol.: Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů, Grada 2007

Z čeho se učit – možné alternativy při hlubším zájmu o farmakologii nebo neporozumění tématu v základních učebnicích Barevný atlas farmakologie H. Lullmann, Kl. Mohr, 4. vydání, Grada 2012 Farmakologie v kostce – S. Hynie, Triton 2001 (velmi didaktický kratší text, použít případně při nejasnostech některé kapitoly nebo pro opakování)

Nepřesnosti v učebnicích Bar. atlas farmakologie - zjednodušení pravidla o vytvoření ustálené hladiny léčiva, tvrdí se, že se ustálené hladiny dosahuje za 3 biol. poločasy, přesnější je dosažení „steady state“ koncentrace léčiva obvykle za 4-5 poločasů.

Děkuji za pozornost

Poděkování a použitá literatura (zdroje informací) Přednášky, prezentace: (abecední pořadí) Prof. J. Bultas Prof. M. Kršiak MUDr. J. Šedivý, CSc. Učebnice: Lullman, Mohr: Barevný atlas farmakologie, 2011 M.A. Simmons: Pharmacology -illustrated review, 2012