Genetické patologické stavy -abnormální karyotypy prof. Ing. Václav Řehout, CSc. Určeno pro bakalářské a magisterské studijní obory Zdravotně sociální, Pedagogické a Zemědělské fakulty

Genetické patologické stavy Všechny chorobné stavy způsobené změnou (mutací) genetické informace

Genetické patologické stavy Třídění DLE HMOTNÉ PODSTATY Monogenní Chromozomové aberace Multifaktoriální (polygenní) DLE BUNĚČNÉ ÚROVNĚ genetické poruchy somatických buněk mitochondriální genetické choroby

Genetické patologické stavy Frekvence výskytu 1/50 novorozenců má vrozenou poruchu (genetické i negenetické etiologie) 1/100 má monogenní chorobu 1/200 nese chromozomální aberaci

Genetické patologické stavy Frekvence výskytu 30% hospitalizovaných dětí v nemocnici je z důvodu genetické choroby 33% prenatální úmrtnosti mají na svědomí genetické choroby 30-45% úmrtnosti kojenců je podmíněno geneticky 60% lidí je v průběhu života postihnuto geneticky podmíněnou chorobou

Genetické patologické stavy Monogenní choroby vznikají mutací genů jednoduchá mendelistická dědičnost s typem dědičnosti: - recesivním - dominantním - pohlavně vázanou asi 1% populace nese tento typ choroby celkem asi 30 000 lokusů strukturálních genů dosud popsáno asi 10 000 lokusů s výskytem patologických alel tj. asi každý třetí gen je patologický ( v roce 1980 jich bylo známo asi 2000) teoretický předpoklad je mnohem vyšší

Monogenní choroby – třídění Genetické patologické stavy Monogenní choroby – třídění podle typu dědičnosti podle substrátu, jehož metabolismus ovlivňují, proto také metabolické choroby vady metabolismu cukrů vady metabolismu lipidů vady metabolismu aminokyselin vady metabolismu bílkovin (enzymopatie, hemoglobonopatie, atd.) - vady metabolismu ostatních láek

Schema metabolické poruchy Genetické patologické stavy Schema metabolické poruchy Normální gen Genový produkt Normální koncentrace gen. produktu Normální fenotyp Defektní gen Defektní genový produkt Změněná koncentrace gen. produktu Genetická choroba

Substrát - fenylalanin Genetické patologické stavy Substrát - fenylalanin Defekt genu pro produkci fenylalaninhydroxylázy Neaktivní fenylalaninhydroxylázy Hromadění fenylalaninu v krvi (poškození nerv. systému, oligofrenie, ekzémy, charakteristický zápach moče po myších atd.)

Choroby podmíněné anomálií chromozomů Genetické patologické stavy Choroby podmíněné anomálií chromozomů Početní anomálie: např. trisomie ch. č. 21 Dawnův syndrom Klinefelterův syndrom XXY muž Turnerův syndrom X 0 žena Změněný fenotyp nositele anomálie

Choroby podmíněné anomálií chromozomů Genetické patologické stavy Choroby podmíněné anomálií chromozomů Strukturální anomálie (chromozomové aberace): Fenotyp velmi proměnlivý od charakteru aberace – na jakém chromozomu, jak velký přesun, jak rozsáhlá delece apod.

Multifaktoriální (polygenní) choroby Genetické patologické stavy Multifaktoriální (polygenní) choroby Podmíněné větším počtem genů často za spoluúčasti prostředí G + E = P Např. krevní tlak, inteligence, psychické poruchy apod. bez spoluúčasti prostředí Např. polydaktylie, vrozené vady srdce, arteroskleroza, aj.

KLINICKÉ APLIKACE GENETIKY - PŘEHLED Předpokládaný rozsah genetické a enviromentální podmíněnosti chorob na podkladě odhadů heritability. 100   90 80 70 60 50 40 30 20 10 Albinismus, „levičáctví“, tvary nosu a uší, rozštěp rtu a patra Tuberkuloza Schizofrenie Astma Atopický ekzem Ischemická choroba srdeční HERITABILITA (%) Enviromentální Genetická Arteroskleroza Žaludeční vřed Vrozené srdeční vady Obezita Plodnost (neplodnost) Otravy, trauma, infekce

Genetické poruchy somatických buněk Genetické patologické stavy Genetické poruchy somatických buněk (mutace v somatických buňkách) Jsou příčinou: -stárnutí, autoimunitních poruch, rakovinných procesů Mitochondriální choroby (mutace DNA v mitochondriích) jsou příčinou: -změny poruch nervového systému, svalů, ledvin, srdce, růstu, aj. typický pro ně je maternální typ dědičnosti

Abnormální karyotypy VCA Vrozené Chromozomální Anomálie

Abnormální karyotypy Diagnostika chromozomálních aberací stanovení karyotypu a jeho vyhodnocení indikováno tehdy, je-li podezření na genetickou chorobu: - výskyt příslušného syndromu u daného jedince - vysoký věk matky – nad 35 let - poruchy gravidity - opakované potraty - genetická choroba, chromozomová aberace u rodičů - v rodině se již narodilo dítě s chromozomální odchylkou v séru matky nález biochemických markerů (např. choriový gonadotropin – HCG) u nenarozených jedinců: amniocentéza nebo biopsie plodu

Mitoza – metafáze

Karyotyp člověka

Karyotyp trisomie 21

Abnormální karyotypy Změny struktury, tvaru a počtu chromozomů Podmiňují onemocnění označovaná obecně jako syndromy Syndrom je soubor příznaků charakterizující určitou chorobu

Změny v počtu chromozomů Abnormální karyotypy Změny v počtu chromozomů Polyploidie - násobky celé sady chromozomů - vznikají endomitózou (dělení chromozomů bez rozdělení buňky Aneuploidie - změna počtu jednotlivých chromozomů - vznikají poruchou mitózy (nondisjunkcí, anafází lag)

Změny struktury a tvaru chromozomů (aberace) Abnormální karyotypy Změny struktury a tvaru chromozomů (aberace) Vznikají jako důsledek zlomů na chromozomech, vzniku fragmentů a podle jejich charakteru a osudu se rozlišují jednotlivé typy chromozomových aberací: Intrachromozomální: např. multiplikace – zmnožení fragmentu – zmnožení genet. informace – zmnožení genového produktu – nekoordinované množení buněk – zhoubný nádor Interchromozomální: např. translokace – přesun, nikoliv ztráta genet. informace – gen do jiného regulačního mechanismu – patologický genový produkt

Chromozómové aberácie v mitózach z periférnej krvi u pacientky so xeroderma pigmentosum: dicentrické chromozómy, acentrické fragmenty,

Chromozómové aberácie v mitózach z periférnej krvi u pacientky so xeroderma pigmentosum: -prstencovitý chromozom

Chromozómové aberácie v mitózach z periférnej krvi u pacientky so xeroderma pigmentosum: b-chromatínový zlom, v kratším raménku chromozomu č. 1,

Anomálie pohlavních chromozomů Abnormální karyotypy Anomálie pohlavních chromozomů Nese je 0,21 % novorozenců 0,14 % dívek 0,27 % chlapců

Turnerův syndrom (monosomie X) Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Turnerův syndrom (monosomie X) X chybění jednoho ze dvou X chromozomů ženy 0,08/1000 porodů infertilita mentální retardace nízký vzrůst absence sekundárních pohlavních znaků degenerace ovarií aj.

Turnerův syndrom (monosomie X) Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Turnerův syndrom (monosomie X)

Supersamice (trisomie X) Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Supersamice (trisomie X) XXX jeden chromozom X navíc u ženy 0,5/1000 porodů snížená inteligence často schizofrenie někdy neplodnost poruchy menstruace a klimakteria

Klinefelterův syndrom Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Klinefelterův syndrom XXY jeden chromozom X navíc u muže 1,0/1000 porodů podobnost Downovu syndromu ale normální vzrůst mentální retardace infertilita eunuchoidní vzhled

Klinefelterův syndrom Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Klinefelterův syndrom

13-ročný pacient s Klinefelterovým syndrómom a karyotypom 47XXY

Supersamec (polysomie Y) Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Supersamec (polysomie Y) XYY jeden chromozom Y navíc u muže 0,8/1000 porodů nadprůměrná výška plodnost zachována agresivita zločinnost

Početní zastoupení VCA u živě narozených dětí Abnormální karyotypy Početní zastoupení VCA u živě narozených dětí Monosomie 0,6 % Trisomie 47,5 % Strukturální přestavby 52,0 % Z porovnání obou tabulek vyplývá že strukt. přestavby jsou jen v nízkém procentu příčinou spontánních potratů.

Frekvence nejčastějších trisomií Abnormální karyotypy Frekvence nejčastějších trisomií Na 1000 živě narozených dětí Trisomie 21 1,2 Downův syndrom Trisomie 18 0,2 Edwardsův syndrom Trisomie 13 0,1 Patauův syndrom (delece na 5. chr. 0,05 Syndrom kočičího křiku)

Závislost VCA na věku matky Abnormální karyotypy Závislost VCA na věku matky Počet na 1000 narozených dětí (otec v podstatě neovlivňuje) u 20 letých matek 1 u 30 letých matek 1,5 u 36 letých matek 7 u 40 letých matek 15 u 45 letých matek 50

Diagnostika chromozomálních aberací Abnormální karyotypy Diagnostika chromozomálních aberací stanovení karyotypu a jeho vyhodnocení indikováno tehdy, je-li podezření na genetickou chorobu: - výskyt příslušného syndromu u daného jedince - vysoký věk matky – nad 35 let - poruchy gravidity - opakované potraty - genetická choroba, chromozomová aberace u rodičů - v rodině se již narodilo dítě s chromozomální odchylkou v séru matky nález biochemických markerů (např. choriový gonadotropin – HCG) u nenarozených jedinců: amniocentéza nebo biopsie plodu

Početní zastoupení VCA ve spontánních potratech Abnormální karyotypy Početní zastoupení VCA ve spontánních potratech Monosomie 19 % Trisomie 51 % Triploidie 18 % Teraploidie 6% Strukturální přestavby 6%

Fenotypový projev chrom. aberací = špička ledovce

Teratogeneze a teratologie

Teratogeneze a teratologie

Teratogeneze a teratologie

Teratogeneze a teratologie

Teratogeneze a teratologie