Huntingtonova chorea Irena Lišková 3017

Co je Huntingtonova chorea? Progresivní neurodegenerativní onemocnění Úbytek neuronů následovaný gliosou v ncl.caudatus a putamen

Příznaky Psychické poruchy – paranoia, agresivita, demence Poruchy motoriky – choreatické hyperkineze, tremor, ztráta koordinace, dysfagie Postupně upoutání na lůžko a smrt

Molekulární podstata AD přenosné onemocnění, 1:20 000 Pozdní nástup – nejč. mezi 30.a 50.rokem Expanze tripletu CAG v kódující části genu pro huntingtin v obl. 4p16.3 Obvyklý počet repeatů 15-18, premutace 29-35, plná mutace ≥ 36 Korelace počtu repeatů s věkem nástupu Expanze pouze při paternálním přenosu!

Huntingtin 3144 amk Polyglutaminová doména od pozice 18, zřejmě není esenciální, může ale regulovat některé fce htt Ubikviterní exprese v tkáních i subcelulárně Fyziologická fce??? (intracelulární transport, signalizace, buněčný metabolismus, DNA transkripce…)

Trafficking nebo endocytóza membránových receptorů pro inositol-3P, GABA a NGF přes HAP a HIP

Mutovaný huntingtin působí pravděpodobně toxicky (gain of funtion) Tvorba intranukleárních inkluzí – porucha transportu a odbourávání v důsledku přítomnosti prodlouženého polyglutaminového úseku??? Akumulace toxických N-term. konců po degradaci v proteasomech Porucha interakce s jinými intracelulárními proteiny, TF a dysregulace DNA transkripce

Rozložení nemutovaného htt uvnitř buňky Intranukleární inkluze N-terminálních fragmentů mutovaného htt

Role buněčných interakcí v patogeneze HD Afekce velké populace neuronů striata Primárně destrukce středních trnitých neuronů-inervace glutamátergními axony Role NMDA receptorů? Htt může ovlivňovat expresi GLT-1 na membráně atrocytů → ↑extracelulární c glutamátu → alterace synaptického přenosu

Diagnostika Etické problémy Přísně protokolární postup Starší 18ti let PCR

Léčba Pouze symptomatická Antipsychotika - haloperidol, chlorpromazin… Antidepresiva Tranquilizery-benzodiazepiny, β-blokátory Botulotoxin (dystonie) Zvýšený kalorický příjem Rehabilitace a socializace Genová terapie?

Zdroje http://www.neurologychannel.com/huntingtons/treatment.shtml http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=17173700 http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=18039028 http://www.bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2003/McDonald/Huntingtin.htm HATINA, Jiří, SYKES, Brian. Lékařská genetika , problémy a přístupy. 1.vyd. Praha: Academia 1999. str.189-191. ISBN 80-200-0700-8 BRDIČKA, Radim. Lidský genom na rozhraní tisíciletí. 1. vyd. Praha: Grada Publishing 2001. str. 103-104. ISBN 80-2470-118-9