Toxikologie Miloslav Pouzar adresa: ÚOŽP, Nám Čs. legií 565, Pardubice 530 02 e-mail: milan.pouzar@upce.cz, tox-upce@seznam.cz tel: 46 603 7196, GSM: 608 171531 lab: 3p, č. dveří 434

„Japonci mají přísloví: vyřeš problém a nestarej se komu dát vinu „Japonci mají přísloví: vyřeš problém a nestarej se komu dát vinu. V amerických organizacích jde o to, kdo to zvoral. Čí hlava se bude kutálet. V japonských organizacích jde jen o to, co se nepovedlo a jak to napravit. Nikomu se nedává vina. Jejich postup je lepší.“ Michael Crichton, Vycházející slunce „.... Muad’Dib se učil tak rychle proto, že jeho první výcvik byl zaměřen na to, jak se učit. A vůbec první lekcí byla víra, že je schopen se učit. Je zarážející, kolik lidí nevěří, že jsou schopni se učit, a kolik jiných věří, že učení je obtížné. Muad’Dib věděl, že každá zkušenost přináší ponaučení .“ Frank Herbert, Duna

Toxikologie (užší pojetí, historie) nauka o působení jedů na člověka toxikon – šípový jed (ř), logos – odbornost (ř) hlavně akutní (krátkodobé, intenzivní) účinky látek Toxikologie (současné pojetí) nauka o působení škodlivin na člověka, na ekosystémy pozornost zaměřena na chronické (dlouhodobé, pozdní) účinky látek pojednává o původu, fyzikálních, chemických, biochemických a patofysiologických vlastnostech látek zkoumá mechanismus působení a účinku tox. látek, jejich interakci, vstřebávání, distribuci, biotransformaci, exkreci a toxický účinek u příslušného biologického objektu

LÁTKA X Jed Látka X 3-(2-(N-methylpyrolidinyl))pyridin “Všechny látky jsou jedy, nic není nejedovaté. Pouze dávka způsobuje, že látka přestává být jedem.” Paracelsus (16.století n.l.) Látka X nejmenší popsané množství látky X, které usmrtilo člověka (aplikováno ústy) je 60 mg  LDL0 (oral, hmn) = 60 mg při experimentech na laboratorních myších dávka 24 mg/kg usmrtila 50 % pokusných zvířat LD50 (oral, mus) = 24 mg/kg dlouhodobá aplikace nižších dávek látky X má pravděpodobně význam při prevenci a léčení Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby

Látka X Látka X = 3-(2-(N-methylpyrolidinyl))pyridin je známá jako nikotin Látka X Je alkaloid obsažený v rostlině Nicotiana tabacum Equisetum palustre

Stručná historie tabáku Aztékové a Májové používali tabák k lékařským a náboženským účelům již před 2000 lety 1492 - Kolumbus se jako první Evropan setkává s tabákem 1556 - tabák poprvé dovezen do Francie 1558 - tabák poprvé dovezen do Portugalska 1559 - tabák poprvé dovezen do Španělska 1560 - Jean Nicote dováží šňupací tabák do Francie , popularizuje lékařské využití 1565 - tabák poprvé dovezen do Anglie 1614 - žebráci v Seville vynalezli cigarety

Stručná historie tabáku Sir Percival Pott Sir John Hill 1761 John Hill objevil rakovinu a označil šňupání tabáku za příčinu vzniku rakoviny nosu. Dr. Percival Pott zjistil vysoký počet případů rakoviny šourku u kominíků a za příčinu označil dehet. Stručná historie tabáku 1690 - vodný výluh z listů tabáku použit jako insekticid (Francie) 1761- první práce naznačující vztah mezi konzumací tabáku a rakovinou 1828 - Posselt a Reimann z university v Heildelbergu izolují z listů tabáku čistý nikotin 1964 - Luther a Terry publikují práci o prokazatelném vztahu mezi kouřením a zvýšením rizika vzniku rakoviny plic

Toxikologie nikotinu Absorpce Distribuce v žaludku se prakticky nevstřebává (báze), lepší vstřebání v tenkém střevě z cigarety se do těla vstřebá okolo 10-15 % obsaženého nikotinu při absorpci plícemi dosáhne nikotin mozku během 7 s Distribuce krátce po inhalaci stoupne obsah nikotinu v krvi a mozku rychlý přestup přes placentární a hematoencefalickou bariéru během 30 min klesne koncentrace v mozku na původní hodnotu, zvýšený obsah nikotinu lze pozorovat v játrech, ledvinách, slinných žlázách a v žaludku

Biotransformace nikotinu Toxikologie nikotinu Mechanismus účinku přípravku Nicogen Toxikologie nikotinu Biotransformace a eliminace nikotin je metabolizován v játrech na dva neaktivní metabolity cotinin a nicotine-1’-N-oxid. biologický poločas nikotinu je 30 min nezůstane akumulován v těle do druhého dne zvýšení kyselosti moči (stres) vede k urychlenému vylučování bazického nikotinu Léčba závislosti přípravkem „Nicogen“ zpomalení biotransformace nikotinu na cotinin hladina nikotinu v krevní plazmě klesá výrazně pomaleji, čímž se snižuje potřeba doplňování nikotinu a tím i počet vykouřených cigaret v daném časovém úseku výrobce udává snížení spotřeby cigaret až o 50% za den

Toxikologie nikotinu Mechanismy účinku stimulace a následné snížení citlivosti nikotinových cholinergních receptorů (nAChR) - tolerance, v mozku dochází též ke zvýšení počtu receptorů při opakované aplikaci stimulace nAChR v dřeni nadledvin vede ke zvýšené produkci hormonu adrenalinu  prudké zvýšení krevního tlaku, dechové frekvence a koncentrace glukózy v krvi stimulace presynaptických nAChR v mozku vede k nadměrnému uvolňování neurotransmiteru dopaminu  příznivý vliv na náladu, stimulace, zlepšení paměti a učení - závislost stimulace postsynaptických nAChR na v sympatiku (zrychlení srdeční činnosti, snížení chuti k jídlu) a parasympatiku (zrychlení peristaltiky střev), stimulace nAChR na nervosvalové ploténce  využití jako insekticid (křeče)

Toxikologie nikotinu Akutní účinky tremor příčně pruhovaného svalstva, zhoršený čéškový reflex už po 1 cigaretě nízké dávky (cigarety) - zrychlení srdeční činnosti, zvýšení krevního tlaku, vasokonstrikce snížení sekrece žaludečních šťáv, zrychlení peristaltiky střev zrychlení dechové frekvence, zvracení, zvýšená salivace zlepšení nálady, antidepresivní účinek - „Nesbittův paradox“ smrtelná dávka 40 - 60 mg „per-os“ - křeč a ochrnutí dýchacího svalstva, zástava srdce smrtelné otravy - nakládání s isekticidy, kuřáci začátečníci a „green tabocco sickness“

Toxikologie nikotinu Chronické účinky Vývojová toxicita pokles srdeční frekvence, snížená schopnost koncentrace, snížená kvalita spánku, neklid, agresivita a deprese  obvykle do 1 měsíce zvýšená chuť k jídlu, závislost  během 6 měsíců - 9 let Vývojová toxicita snížená porodní váha dítěte poruchy koncentrace poruchy učení

Toxikologie tabáku Složky tabákového dýmu tabákový dým obsahuje přes 4 000 převážně zdraví škodlivých sloučenin přirozené složky tabáku, pesticidy,aditiva, kontaminanty z půd a výrobního procesu, produkty spalování Složky tabákového dýmu Dehet cigareta bez filtru obsahuje 5109 částic/cm3  o 4 až 5 řádů více než znečištěné městské ovzduší karcinogenní účinky zanášení dýchacích cest Polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU) většinou karcinogeny a kokarcinogeny také imunosupresivní, teratogenní a mutagenní účinky, reprodukční toxicita Oxid uhelnatý (CO) vznik karboxyhemoglobinu

Toxikologie tabáku Složky tabákového dýmu Kyanovodík (HCN) Těžké kovy zástava buněčného dýchání (tedy inhibice enzymů oxidačního metabolismu buněk) Těžké kovy Cd - krabička cigaret 2 - 4 g, REL(inhal) = 0,02 g/m3, z hnojiv a pesticid Pb - jeho příjem touto cestou není tak významný  malá absorpce Radioaktivní isotopy 210Pb a 210 Po + 210B při spotřebě 20 cigaret denně je epitel průdušek zasažen dávkou 8 000 mrem/rok  dávka jakou je zasažena kůže při 300 rentgenových snímcích hrudníku Další toxické látky formaldehyd, benzen,nitrosaminy, ethylenoxid ....

Plicní onemocnění H - řasinky I - cylindrické buňky J - pohárkovité buňky L - bazální buňky Řasinky odstraňují hlen produkovaný cylindrickými a pohárkovými buňkami, včetně částic, které jsou v něm zachyceny H - řasinky I - cylindrické buňky J - pohárkovité buňky L - bazální buňky U kuřáků jsou cylindrické buňky vytlačeny množícími se bazálními buňkami, řasinky ubývají a ztrácí svou účinnost - kuřácký kašel, v této fázi dochází k návratu do normálu po 3 - 10 dnech nekouření H - řasinky I - cylindrické buňky J - pohárkovité buňky L - bazální buňky U dlouhodobých kuřáků řasinky a cylindrické buňky zanikají, vzniká zvláštní typ abnormálních bazálních buněk (O) velmi náchylný k rakovinnému bujení Plicní onemocnění kouření ničí řasinky a fagocyty plicního epitelu, které pomáhají odstraňovat z plic toxické částice chronická obstrukční plicní choroba ireversibilní, neustále se zhoršuje zúžené průdušky - obstrukce zahrnuje chronický zánět průdušek a emfyzém (rozedmu plic) zhoršené proudění vzduchu plícemi,dušnost, zvýšená produkce hlenu rakovina plic kouření prokazatelně zvyšuje riziko vzniku rakoviny plic více než 80 % nemocných je z řad kuřáků počátek a doba kouření je rozhodující faktor, méně pak úroveň dehtu jedna krabička denně zvyšuje riziko 20-25 krát proti nekuřákovi 15 let po ukončení kouření je riziko stejné jako u nekuřáka

Srdeční onemocnění Reprodukční toxicita nikotin zvyšuje srdeční frekvenci, CO snižuje úroveň zásobení srdečních buněk kyslíkem nikotin je má silné vasokonstrikční účinky prokazatelná souvislost mezi vznikem atherosklerózy a počtem vykouřených cigaret infarkt myokardu a syndrom náhlé smrti Reprodukční toxicita ženy kuřačky (20 ks/den) - 3 krát větší riziko neplodnosti podstatně snížená hladina estrogenu muži kuřáci - menší počet životaschopných spermií

Vývojová toxicita plod málo zásobován kyslíkem - vliv CO a vasokonstrikční účinek nikotinu pro plod škodlivě vysoká úroveň adrenalinu nižší porodní váha (o 150 až 200 g) zvýšené riziko potratu a předčasného porodu častější nemocnost kojenců poruchy chování a učení u dětí kuřaček

Nikotin a NH3 nikotin existuje ve dvou formách - kyselé a zásadité po přidání amoniaku přechází většina nikotinu na basickou formu „Free - basing“ proces zásaditá forma snadněji přestupuje z částic obsažených v kouři do plynného stavu následkem rychlejší a účinnější přestup toxické látky přes biomembrány plicních alveol biologická dostupnost nikotinu se může po přidání NH3 zvýšit až 100-krát

Kouření a astma Astma Fáze alergického mechanismu Spouštěče astmatu chronický zánět dýchacích cest - žírné buňky, eozinofily, T- lymfocyty alergické (zprostředkované imunologickými mechanismy)  nealergické Fáze alergického mechanismu senzibilace - vznik k alergenu kompatibilních molekul IgE aktivace - přemostění dvou molekul IgE na žírné buňce alergenem, uvolnění histaminu a heparinu do krevního řečiště záchvat - produkce hlenu, křečovité stažení hladkého svalstva ve stěnách průdušek Spouštěče astmatu Alergeny - pyl, prach, domácí zvířata, roztoči,.... Iritanty - cigaretový dým, parfémy, ozón, chladný vzduch, výfukové plyny, ...

Jste závislí na nikotinu ? Jak brzo po probuzení si ráno zapálíte svou první cigaretu? do 5 minut (3) během 6 - 30 minut (2) během 30 - 60 minut (1) vydržím déle než 60 minut (0) Považujete za obtížné nekouřit v místech, kde je to zakázáno (nemocnice, úřady, .....) ? ano (1) ne (0) Je pro Vás obtížnější odříci si první cigaretu po ránu, než kteroukoli další během dne? ano (1) ne (0)

Jste závislí na nikotinu ? Jak mnoho cigaret denně vykouříte? méně než 10 (0) 10 - 20 (1) 21 - 30 (2) více než 31 (3) Kouříte s větší frekvencí v prvních dvou hodinách po probuzení, než ve zbylé části dne? ano (1) ne (2) Kouříte v průběhu léčby respiračních onemocnění (chřipka, rýma, ...)? ano (1) ne (0)

Jste závislí na nikotinu ? Jestliže je váš bodový zisk větší nebo roven 3, odpověď zní ANO - JSTE ZÁVISLÍ NA NIKOTINU !!!!!!!!!!!!!!!!!