Neuroimunitní onemocnění MUDr. Jiří Piťha neurologická klinika FNKV a 3. LF UK

Neuroimunologie hraniční obor, zabývající se vztahem mezi nervovým a imunitním systémem za fyziologických a patologických podmínek vzájemný vztah: společné receptory produkce neuromediátorů, cytokinů, inervace imunitních orgánů….

Klinické souvislosti psychoneuroimumunogie imunitní dysregulace při difusní cerebrální lezi chronický únavový syndrom autoimunitní onemocnění

Autoimunitní onemocnění a neurologická onemocnění s imunitní účastí primární: roztroušená skleróza, myasthenia gravis, zánětlivé polyneuropatie, zánětlivé myopatie... sekundární: vaskulititdy, neurologické projevy SLE, paraneoplastická onemocnění...

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) chronické neurologické onemocnění s autoimunitní účastí (autoimunitní zánět - demyelinizace, leze oligodendrocytů + axonální leze) nejčastější invalidizující onemocnění z neurologických příčin u mladších pacientů obrovský pokrok v poznání imunopatogeneze a ověření účinků „DMD“ terapie v kontrovaných studiích i v praxi

Epidemiologie RS nejobvyklejší začátek nemoci mezi 20-30 lety převaha žen k mužům cca 2:1 prevalence v ČR cca 100/100 000 obyvatel (ve skutečnosti nepochybně preval. vyšší) genetická dispozice

Perivaskulární zánět v CNS

Axonal Transection in active MS lesions SMI-32 (non-phosphorylated neurofilament) -demyelinated axons and swellings Trapp et al., NEJM 338, 278 (1998)

Patogeneze RS

Diagnostika -léze rozeseté v čase a prostoru  klinický obraz poruchy zraku, citlivosti, hybnosti, sfinkterových funkcí, rovnováhy a koordinace, kognitivních funkcí, únava, deprese  pomocné vyšetřovací metody MRI mozkomíšní mok evokované potenciály Časná diagnostika

Diagnostická kriteria McDonald 2001 klin. diagnóza: min. 2 ataky, 2 leze 1 ataka, 2 klinické symptomy - podpora MR 2 ataky, 1 leze - podpora MR snaha o včasnou dg. : CIS

Přirozený průběh onemocnění 90%: RR průběh (z toho 70% SP průběh) 10%: PP průběh rel. benigní x maligní průběh

T2, diseminace lézí v mozku, periventrikulárně a v bílé hmotě MR mozku u RS T2, diseminace lézí v mozku, periventrikulárně a v bílé hmotě

Mozková atrofie u RS

Vyšetření likvoru průkaz intrathekální imunitní odpovědi - nález oligoklonálních pásů (IEF) - průkaz intrathekální produkce IgG

Evokované potenciály průkaz klinicky němých lezí VEP, BAEP, SEP, MEP

Terapie RS terapie akutního stavu - ataky dlouhodobá terapie k ovlivnění přirozeného průběhu choroby léčba chronické progrese, či maligního průběhu onemocnění symptomatická terapie

Terapie akutní ataky dle mezinárodního konsensu: vysoké dávky i.v. (p.o.) methylprednisolonu (3 - 5 gr), následované pozvolným snižováním p.o. prednisonu jiné druhy steroidů jen v případě nesnášenlivosti či nedostupnosti MP

Dlouhodobá terapie k ovlivnění přirozeného průběhu choroby cíl: - snížení počtu relapsů (RR) - prevence progrese onemocnění (EDSS) zahájení terapie co nejdříve léčba 1. volby: IFN-beta (1a nebo 1b nebo glatiramer acetát (DMD) nebo IVIG léčba 2. volby IVIG léčba 3. volby: klasická imunosuprese

Interferon beta - mechanizmus účinku  snížení produkce IFN-gama, jeho snížení aktivace makrofágů  snížení exprese MHC II molekul  snížení prezentace Ag  snížení exprese adhezivních molekul  snížení lymfocytárního homingu  snížení produkce TNF  zmenšení destrukce tkáně myelinu  snížení produkce NO  zmenšení destrukce tkáně  zlepšení funkce supresorických buněk (nedostatečná u MS)  antiproliferativní efekt (možná jeden z nejdůležitějších)  stimulace produkce neurotrofních faktorů

Mechanizmus účinku glatiramer acetátu switch na expanzi T2 buněk s produkcí „protizánětlivých cytokinů“ produkce BDGF navození anergie blokádou kostimulačních signálů účinek navozen později než-li u IF - beta

Glatiramer acetát

Tereapie refrakterních forem infuze s cyclofosfamidem (Harvardské schéma) infuze s Mitoxantronem 12mg/m2, podávání jednou měsíčně 6x, nebo po 3 měs. kumulativní dávka 140mg Metotrexát, Cladribin... vysokodávkovaná imunoablace s podporou hematopoetických buněk

Symptomatická terapie léčba spasmu (baclofen, tizanidin, tetrazepam, botulotoxin) bolesti únavy (amantadin, modafinil, aerobní tréning sfinkterovách a sexuálních poruch deprese (antidepresiva SSRI…) kognitivních poruch (kogntiva)

Myasthenia gravis je autoimunitní onemocnění s produkcí protilátek proti nikotinovému acetylcholinovému receptoru na postsynaptické membráně nervosvalové ploténky s poruchou funkce a struktury receptorů, což vede k nadměrné svalové slabosti a unavitelnosti

Struktura nervosvalové ploténky

Imunitně podmíněné poruchy nervosvalového přenosu

Epidemiologie prevalence: 90-130/ 1 mil. obyvatel (v ČR cca 1 200 - 1 300 pacientů) incidence: 7-10/ 1 mil. obyvatel/ rok asociace s thymomem cca u 15% pacientů převaha postižení mladších žen a starších mužů

Experimentální autoimunitní myasthenia gravis (Patrick, Lindstrom, 1973) aplikace purifikovaného acetylcholinového receptoru, derivovaného z elektrického orgánu rejnoka spolu s adjuvans experimentálnímu zvířeti blokáda nervosvalového přenosu s produkcí protilátek, které pasivně přenesené na další zvíře indukují chorobu

Acetylcholinový receptor transmembránový glykoprotein 5 podjednotek (a1, a2, b, d, e - u fetálního typu místo e podjednotka g) MIR je na vrcholu extracelulární části mezi dvěma alfa podjednotkami se sekvencí aminokyselin v pozici 192 -193

Struktura acetylcholinového receptoru

Porucha nervosvalového přenosu u myasthenia gravis funkční blokáda vazby acetylcholinu na receptor protilátkami degradace acetylcholinového receptoru vazbou sousedních receptorů protilátkami (Fab) komplementem zprostředkovaná fokální lýza antigenem modulovaná lysozomální destrukce AChR deficience, alterace junkčních záhybů

Autoprotilátky u myasthenia gravis jsou přítomné v 80 - 90% případů mají imunopatogenní význam (blokující, vázající se, modulující) jejich hladina nekoreluje s tíží a závažností onemocnění

Role T buněk v imunopatogenezi myasthenia gravis produkce autoprotilátek je závislá na T buňkách T buňky myastenických pacientů reagují na acetylcholinový receptor z periferní krve nebo z thymu byly izolovány AChR reaktivní CD4+ buněčné linie

Thymus u myasthenia gravis morfologické změny u mladších pacientů (folikulární hyperplasie, germinální centra, aktivované T a B buňky) exprese antigenních epitopů AChR (zdroj: myoidní buňky thymu) snížení Fas v lymfatických folikulech s abnormální regulací přežívajících lymfocytů příznivý terapeutický efekt thymektomie

Schéma normálního a hyperplastického thymu

Podskupiny myasthenia gravis (Graves, De Baets, 1993) I II III ------------------------------------------------------- patologie thymu hyperplasie thymom atrofie věk manifestace do 40 30 - 40 nad 40 asociace s HLA B8, DR3 -- B7, DR2 muži : ženy 1 : 3 1 : 1 2 : 1 ---------------------------------------------------------------

Klinické varianty podle věku: - transitorní neonatální - juvenilní - adultní - vyššího věku podle klinické manifestace: - fokální ( okulární, „limb girdle“) - generalizovaná

Klinická charakteristika nadměrná svalová slabost u unavitelnost akcentovaná po fyzické zátěži fluktuace svalové slabosti během fyziologické činnosti i během klinického vyšetření, cirkadiánní rytmus predilekce postižení svalstva extraokulárního, faciofaryngeálního, šíjového, pletencového (respiračního)

Okulární myasthenia gravis

Myastenická krize progrese onemocnění, provokující faktory (infekce, operace, léky…) oslabení respiračních svalů subj. dechová tíseň, úzkost pokles MDV, saturace O2, laktát recionální terapeutické postupy

Diagnostika klinické vyšetření: testování predilekčně postižených svalových skupin elektrodiagnostické vyšetření : repetitivní stimulace (postaktivační facilitace, exhausce), SF EMG vyšetření protilátek proti AChR ( RIA) CT, MRI mediastina - diagnostika thymomu

Repetitivní stimulace

Terapie symptomatická - inhibitory acetylcholinesterázy tymektomie imunomodulační - krátkodobá (myastenická krize, rychlá destabilizace, navození klin. remise): plazmaferéza, IVIG, puls steroidů - dlouhodobá (k udržení klinické remise) steroidy, imunosupresiva (aza, CyA…)

Zánětlivé polyneuropatie akutní : GBS chronické: CIDP, MMN, polyneuropatie asociované s monoklonální gamapatií...

Zánětlivé myopatie polymyositis

Zánětlivé myopatie dermatomyositis

Zánětlivé myopatie Myositis s inkluzními tělísky

Paraneoplastické neurologické syndromy postižení CNS (opsoclonus-myoclonus, cerebellární atrofie… PNS (paraopl. polyneuropatie, dysautonomie) nervosvalového převodu (LEMS)