Potřeba pokroku Session I

Klinická praxe v posledních 15 letech - v období omezené inovace Sandro Pignata National Cancer Institute Napoli, Italy

Svět se rychle mění…

… a já rovněž!

Moje kariera 1990 Gastroenterologie 1994 Lékař na oddělení klinické onkologie v NCI 1995 první léčba nemocné s karcinomem vaječníků 1996 Moje první publikace o gynekologické onkologii vJCO 1998 Založen MITO 2000 první prezentace na ASCO 2002 Člen exekutivy GCIG 2006 Založen ENGOT 2008 Jmenován na pozici ředitele

Platí totéž pro karcinom vaječníků? Alkylující látky (melfalan nebocyklofosfamid) Režimy s platinou Úvodní linie Režimy platina/taxan 20 15 10 5 Úmrtnost na 100 000 žen Zde jsem se začal zabývat léčbou ovariálního karcinomu 1975 1985 1995 2005 Rok Jemal, et al. CA Cancer J Clin 2009

Četnost pětiletého přežití se v posledních 50 letech zlepšila, v poslední době však byly pokroky jen malé Přežití 5 let (%) Rok IIIa IIIb IIIc IV 1958–62 6,9 2,6 1963–68 8,6 5,0 1969–72 10,8 4,6 1973–75 13,3 4,1 1976–78 13,5 4,5 1979–81 17,4 4,7 1982–86 22,7 8,0 1987–89 22,9 14,3 1990–92 41,1 24,9 23,4 11,1 1993–95 58,5 39,9 28,7 16,8 1996–98 49,2 40,8 28,9 13,4 1999–01 46,7 41,5 32,5 18,6 Data from 26th FIGO Annual Report Heintz, et al. Int J Gyn Obst 2006

Přežití bez progrese: 12–18 měsíců celkové přežití: 31–65 měsíců Režim karboplatina/paklitaxel byl po dlouhou dobu standardem úvodní linie léčby nemocných s pokročilým ovariálním karcinomem Přežití bez progrese: 12–18 měsíců celkové přežití: 31–65 měsíců rekurence u 65–70 % nemocných, nutná léčba druhé linie

Jak to ovlivnilo zaměření mé práce? MITO – odpověď na nedostatek inovace Podporuje aktivity klinických onkologů a gyneko-onkologů, zdůrazňuje důležitost multidisciplinárního přístupu k léčbě ovariálního karcinomu

Dosavadní výsledky – studie MITO Zařazení Porovnávané režimy MITO-1 273 Udržovací léčba první linie Topotecan vs žádná léčba po odpovědi na operaci a karboplatinu/paklitaxel MITO-2 820 Úvodní linie Karboplatina/paklitaxel vs karboplatina/pegylovaný liposomální doxorubicin MITO-3 240 Druhá linie Gemcitabin vs pegylovaný liposomální doxorubicin MITO-4 162 Residual neurotoxicity MITO-5 26 Úvodní linie, starší nemocné U starších nemocných s ovariálním karcinomem stádia IC–IV MITO-6 32 Kapecitabin v monoterapii MITO-7 800 karboplatina/paklitaxel týdně vs každé 3 týdny MITO-8 253 Rekurentní karboplatina/paklitaxel → liposomální doxorubicin vs liposomální doxorubicin → karboplatina/paklitaxel 1998 2011

Hledaní režimu lepšího než karboplatina/paklitaxel: klíčové světové studie Porovnávané režimy Výsledek GOG-0162 324 Cisplatina + paklitaxel 24 nebo 96 hodin Podobná účinnost AGO-GINECO 1,282 Karboplatina/paklitaxel vs karboplatina/paklitaxel/epirubicin Benefit nezvýšen MITO-1 273 Karboplatina/paklitaxel x6  topotekan x4 vs sledování Udržovací topotekan nezlepšil přežití bez progrese GOG-0172 429 Cisplatina/paklitaxel i.v. vs cisplatina/paklitaxel i.p. Při intraperitoneální aplikaci vyšší účinnost při vyšší toxicitě a horší kvalitě života GCIG 887 1,308 GOG-0178 277 Cisplatina/paklitaxel  u pacientek s CR paklitaxel 3 cykly vs 12 cyklů Delší přežití bez progrese při 12 cyklech, celkové přežití u vybraných populací nezlepšeno GOG-0182 4,312 Karboplatina/paklitaxel vs karboplatina/paklitaxel/gemcitabin (2 režimy) vs karboplatina/paklitaxel/topotekan vs karboplatina/paklitaxel/pegylovaný liposomální doxorubicin OV16 819 Karboplatina/pak x8 vs cisplatina/topotekan x4  karboplatina/paklitaxel x4 Podobná účinnost, vyšší tolerance dvojkombinace AGO-OVAR9 1,742 Karboplatina/paklitaxel vs karboplatina/paklitaxel/gemcitabin 1995 2009

Čeho bylo v těchto studiích dosaženo? Až do studií s Avastinem nebyl žádný režim lepší než karboplatina/paklitaxel Většina studií neprokázala významný benefit ve srovnání s existujícím standardem režimy se třemi léky nové kombinace dvou léků udržovací chemoterapie Benefitu bylo často dosaženo za cenu významné toxicity nebo neschopnosti léčbu pokračovat v léčbě intraperitoneální léčba

Dosud… Jsem léčil téměř 500 pacientek v klinických studiích, ve kterých nebylo dosaženo zlepšení výsledků primární léčby MITO zařadil do klinických studií více než 2 500 pacientek Gynecologic Oncology Groups zařadila do klinických studií primární léčby více než 10 000 pacientek

Nezměněné možnosti primární léčby – dopad do reálné praxe Matka Maria, 58 let Dcera Elena, 37 let Ovariální karcinom stádia III zjištěn v roce 1995 Primární chemoterapie karboplatina/paklitaxel Rekurence v roce 1999 Čtyři linie chemoterapie Zemřela 2003 Ovariální karcinom stádia IV zjištěn v roce 2011 Primární chemoterapie karboplatina/paklitaxel Dosud na léčbě

Co se tedy změnilo? Očekávání nemocných, že bude k dispozici nová léčba V roce 1995 nemocné od léčby neočekávaly mnoho Dnes jsou pacientky dobře informované, znají možný vývoj a možnosti nové léčby

Co se tedy změnilo? Roche's Avastin helps ovarian cancer patients live longer Roche’s Avastin shows positive results in ovarian cancer Roche’s Avastin helps in ovarian cancer Avastin strong in ovarian cancer trial Avastin performs in ovarian cancer trial Wonder drug to fight ovarian cancer hailed ‘the best in 20 years’ Long-term Avastin use helps keep ovarian cancer in check Roche’s Avastin shines again in phase III ovarian cancer trial Avastin can delay progression of recently diagnosed ovarian cancer Roche’s Avastin delays worsening of advanced ovarian cancer

How the beliefs of medical oncologist have changed Physicians believed in 1995 that a more toxic treatment led to more activity Today, patients want treatments that are less toxic and offer better quality of life and prolonged life. This concept is increasingly accepted by physicians

Osobní pohled na léčbu pokročilého ovariálního karcinomu Co je mým cílem, když léčím ženu s karcinomem vaječníků? vyléčení prodloužení jejího života prodloužení jejího života bez příznaků V jakém vztahu jsou tyto cíle k přáním pacientky? chce si zachovat nadějí che, aby u během léčby zůstala ženou, ne pouhou pacientkou Je snadné tyto cíle sladit? vůbec ne snadno – klíčem je personalizovaná léčba!!

Limitované možnosti léčba = frustrace HER2/EGFR Erlotinib Gefitinib Trastuzumab Pertuzumab Cetuximab VEGF Avastin VEGF Trap Příliš dlouhá doba bez inovace Nové biologické, chytré, cílené léky byly u ovariálního karcinomu testovány jen nedávno Mnoho léku ne tak chytrých… FOLATE RECEPTOR Farletuzumab PDGFR Imatinib BIBF 1120 Hsp80 Tanespimycin PKC Enzastaurin Src Dasatinib PARP inhibitors Olaparib AG-014699 BSI-201

Avastin v monoterapii je u ovariálního karcinomu účinný 6 měsíců přežití bez progrese (%) Četnost odpovědí (%) Avastin1 Temsirolimus6 Sorafenib4 Gefitinib2 Mifepristone8 Imatinib3 Lapatinib9 Vorinostat5 Enzastaurin7 Plocha kruhů odpovídá počtu nemocných ve studii 0 10 20 30 40 50 Porovnání dat ze studií Reproduced with kind permission from Professor Michael Bookman, Arizona Cancer Center, Tucson, AX, USA 1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Schilder, et al. Clin Cancer Res 2005; 3. Schilder, et al. JCO 2008; 4. Matei, et al. JCO 2011; 5. Modesitt, et al. Gynecol Oncol 2008; 6. Behbakht, et al. Gynecol Oncol 2010; 7. Usha, et al. Gynecol Oncol 2011; 8. Rocereto, et al. Gynecol Oncol 2010; 9. Data from GOG phase II database (2009)

Závěry V posledních 15 letech nebyly naplněny potřeby léčby Očekávání pacientek a víra lékařů se podstatně změnily Zdá se, že Avastin představuje nový směr