CHOPN systémové onemocnění ? Dr Philippe COLLARD Pneumologická klinika Univerzitní nemocnice Saint-Luc Université catholique de Louvain B-1200 Bruxelles Belgique

Drug Discovery Today Volume 12, Numbers 11/12 June 2007 Airway inflammation in COPD and emerging antiinflammatory therapy Exposure to TS in susceptible individuals causes an abnormal inflammatory response that appears to be self perpetuating and is perhaps linked to bacterial or viral infection (Figure I). Alveolar macrophages and pulmonary epithelial cells release a variety of inflammatory mediators in response to TS, which activate and stimulate migration of pulmonary inflammatory cells, including neutrophils, macrophages and lymphocytes. The chronic and persistent inflammation that ensues is thought to be responsible for the symptoms of disease and the progressive decline in lung function that is seen in COPD patients. The loss of airway function appears to be related to the destruction of alveoli resulting in a loss of elasticity linked to increased protease activity; and obstruction and fibrosis of the small airways as a result of inflammation and mucus hypersecretion. Emerging anti-inflammatory therapies currently under clinical investigation attack the chronic pulmonary inflammation via severalstrategies. Targeting chemokines such as monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), IL-8 and Leukotriene B4 (LTB4) can reduce the influx of inflammatory cells into the lungs from the circulation by reducing the chemotactic gradient. Reducing the numbers of neutrophils in the lung can also be accomplished using 5-Lipoxygenase (5-LO) inhibitors or CXCR2 antagonists. Reduction of pleiotropic inflammatory mediators, such as Interleukin-1b (IL-1b) and TNFa, using monoclonal antibodies that target the ligand can also reduce the inflammatory burden in the lung. Broad-spectrum anti-inflammatory agents that reduce the synthesis of these mediators in the lung, such as PDE4 inhibitors, p38 inhibitors, IKK2 inhibitors, Adenosine receptor 2a (A2a) agonists and iNOS inhibitors, might also be effective. Inhibiting the NE activity in the lung increased by the presence of inflammation might reduce lung tissue damage and the number of lung neutrophils. Reducing the severity of inflammation in the lung could then improve lung function and reduce the progression of disease.

CHOPN a syndrom chronického systémového zánětu (Lancet 2007) Nihilismus. Současná léčba : symptomatická Nové vnímání choroby CHOPN již není pouze plicní onemocnění: zánětlivá složka a mimo-plicní projevy Tyto přidružené choroby jsou součásti diagnostiky a nejsou oddělenými jednotkami Celostní přístup, multidisciplinární Cíl = snížit mortalitu spojenou s CHOPN

FIGURE 1. The central role of inflammation in comorbidity is associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Inflammation appears to play a central role in the pathogenesis of COPD and other conditions that are increasingly being recognised as systemic inflammatory diseases. As part of the chronic inflammatory process, tumour necrosis factor (TNF)-a receptor polymorphisms are associated with increased severity of disease, possibly due to enhanced TNF-a effects. Also, C-reactive protein (CRP) levels can be increased directly by TNF-a and other cytokines. Elevated CRP and fibrinogen may be crucial in the pathogenesis of cardiovascular disease. Reactive oxygen species released as a result of COPD may enhance the likelihood of a patient developing cardiovascular disease, diabetes and osteoporosis. IL: interleukin; ?: unknown; +ve: positive.

Syndrom chronického systémového zánětu Leonardo M Fabbri, Klaus F Rabe Lancet 2007; 370: 797–99

Extrapulmonální komorbidity Koronární insuficience Hypertenze Srdeční arytmie Levostranná srdeční slabost (20%) Metabolický syndrom (50%) Diabetes mellitus Osteoporóza (70%) Obezita nebo kachexie Svalové anomalie Katarakta, glaukom Deprese Anémie

Mortalita u CHOPN TORCH ISOLDE Plicní 35% 52% 27% 18% Nádorová 31% 22% (n 6.000; 3roky) ISOLDE (n 1.175; 11 let) Plicní 35% 52% Kardiovaskulární 27% 18% Nádorová 31% 22% NEJM 2007;356;8 Resp Med 2008;102:1468

CHOPN a CRP v séru Platný marker systémového zánětu CRP  u CHOPN ve stabilizovaném stavu Hladina ve vztahu k  FEV1 a  PaO2 Hladina ve vztahu k zhubnutí Hladina  během exacerbací CHOPN Hladina  při zátěži Hladina  při farmakologické léčbě CRP koreluje s kardiovaskulární mortalitou Idem pro TNF-α, IL-6, IL-8 …

Parametry systémového zánětu CRP TNF- Speaker notes Review of clinical study databases was conducted to determine how existing clinical and laboratory measures change with COPD severity and to identify disease markers that can serve as better endpoints for diagnosis and assessment of COPD progression and treatment effect. A meta-analysis of 652 studies comprising 146,255 enrollees showed trends in serum TNF- and CRP toward separation between COPD stages. Additional Information Serum concentrations of CRP showed no statistical differences between the healthy subjects and those for individuals at each of the COPD stages but showed an upward trend with increasing disease severity. For serum TNF-α, there was a similar trend for increasing level with increasing level of COPD severity, but there were no statistically significant differences between the healthy subjects and any of the COPD stages. Reference Franciosi LG, Page CP, Celli BR, et al. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2006;19:189-199. Franciosi, 2006, p189, 192-194 Franciosi et al. Pulm Pharmacol Ther. 2006;19:189-199.

Klasická léčba Ateroskleróza CHOPN ASA β-blokátory ACE inhibitory statiny CHOPN Inhalační steroidy β-agonisté anti-cholinergika teofylin

Snížení morbidity/mortality u pacienta s CHOPN (J Am Coll Cardiol 2006;47:2554) Nízké KV riziko Vysoké KV riziko Hospit. statin 0,74 0,72 Exacerbace CHOPN ACEI/sartan NS kombinace 0,77 0,66 Infarkt 0,48 myokardu 0,69 0,39 Úmrtí 0,53 (všechna) 0,68 0,36

Kontinuální perorální Kortikoterapie Kontinuální perorální  FEV1 +53 ml Vedlejší účinky +++  Infarkt myokardu + 42% +115% když prednison >10  celková mortalita Inhalační  FEV1+131 ml (12%) Vedlejší účinky ± 0  Infarkt myokardu -42%  celková mortalita -18% v kombinaci s ß2 -13% Tiotropium

Plicní rehabilitace Fyzický trénink má u normálního jedince protizánětlivé účinky Pacienti s CHOPN nejsou ve fyzické kondici a mají při zátěži  reakci pro-zánětlivých cytokinů Rehabilitace :  oxidačního stressu vyvolaného námahou (Resp Med 2007;101:1830) Po 8 týdnech,  ROS(reactive oxygen species) (AJRCCM 2005;172:994) idem kardiální rehabilitace (IL-6 et TNF-α) Respiratory Medicine (2007) 101, 1830–1835

Inhalační kortikoterapie Celková kortikoterapie Nemoc Fyzické omezení Inaktivita Ztráta kondice Inhalační kortikoterapie Rehabilitace

Závěry Nový koncept : CHOPN a syndrom chronického systémového zánětu Celkový přístup, multidisciplinární Inhalační steroidy : protizánětlivý účinek* Rehabilitace : protizánětlivé účinky* Příznivý účinek statinů,ACEI a sartanů, selektivních β-blokátorů* Perorální steroidy : podávat v kontinuální dávce (exacerbace : léčba maximálně 10-14 dní) Optimistická vize : zlepšené přežití *efekt plicní, koronární,přežití

Otázky? ~ Odpovědi!