Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu

Agenda Kožní toxicity nových léků Léčba Imunoterapie: Cílená léčba Ipilimumab Cílená léčba BRAF inhibitory MEK inhibitory Léčba

Anti-CTLA-4 monoklonální protilátka: Ipilimumab Přípravek YERVOY je indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých, kteří dostávali předcházející terapii. Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je negativní regulátor aktivace T-buněk. Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který specificky blokuje inhibiční signál CTLA-4, což vyvolává aktivaci T-buněk, proliferaci a lymfocytární infiltraci do nádorů, vedoucí k usmrcení nádorových buněk. Mechanismus účinku ipilimumabu je nepřímý, prostřednictvím zvýšené T-buněčné imunitní odpovědi. http://www.ema.europa.eu

Ipilimumab: Časté imunitně podmíněné nežádoucí účinky Nežádoucí příhody 10mg/kg   Všechny stupně (%) Stupeň 3/4 Kožní 50-70 0-4 Gastrointestinální 30-45 8-25 Hepatální 3-10 3-8 Endokrinní 5-10 1-5 Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364:2517–26; O’Day SJ, et al. Annal Oncol 2010;21:1712–7; Weber J, et al. Clin Cancer Res 2009;15:5591–8.

Ipilimumab- časté kožní toxicity: Jen vzácně těžké Makulopapulární rash - 10–50% - Stupeň: 1–4% - Není statistický rozdíl mezi dávkou 3 mg a 10 mg/kg Vitiligo Vzácně hlášeny: - Sweet syndrom - Toxická epidermální nekrolýza

Algoritmus léčebného postupu při imunitně podmíněných než. účincích ipilimumabu Byly publikovány směrnice pro řešení IRAE kožních, gastrointestinálních, hepatálních a neuropatických IRAE IRAE = immune-related adverse event. Chin K, et al. Immune-related Presented at ESMO 2008; Abstract 787P.

BRAF Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf) Nežádoucí účinek Počet (%) Artralgie Stupeň 2 Stupeň 3 60 (18) 11 (3) Rash   33(10) 28 (8) Slabost 38 (11) 6 (2) Kožní spinocelulární karcinom 40(12) Keratoakantom 7(2) 20 (6) Nauzea 25(7) 4 (1) Alopecie 7 (2) Pruritus 19(6) 5 (1) Hyperkeratóza 17 (2) Kožní toxicity patří mezi nejčastěji vyskytující se než. příhody Ke změnám kůže dochází u všech pacientů Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16.

Vemurafenib: Kožní toxicity (1) Folikulární rash: erytematózní, zanícené a hyperkeratotické vlasové folikuly Makulo-papulární rash: Podobný klasické hypersenzitivitě Fotosenzitivita: 35-78% - může k ní dojít během prvních dnů léčby - nebyla hlášena u ostatních BRAF inhibitorů Změny vlasů - Alopecie: difusní, reverzibilní, >50% - Změna textury vlasů: 100% Hyperkeratóza: v místech tření a tlaku

Vemurafenib: Kožní toxicity (2) Palmoplantární erytrodysestézie: 20-30%, vzácně těžký průběh - někdy více zánětlivé než hyperkeratóza - bolest a vliv na funkci může být značný a nemusí korelovat s klinickým obrazem Panniculitis: septální hypodermatitída u 5/40 (12,5%) - s horečkou a artralgií Radiační hypersenzitivita Folikulární cystické léze Verukózní papilom: > 50% Mnohočetné eruptivní kožní papilomy

Vemurafenib: Kožní toxicity (3) Proliferace melanocytů - Eruptivní névy - Modifikace névů - Melanom Dalle S, et al. N Engl J Med 2011;365:1448–9.

Biologie kožních nádorů indukovaných inhibitory BRAF

Biologie kožních nádorů indukovaných inhibitory BRAF Benigní Rychlý růst 3 stádia: proliferativní, zralý, hojící se Centrální rohovatění Nemetastazuje Maligní Bez spontánní regrese Může metastazovat Vychází z keratocytů Většinou na slunci exponované oblasti KA SCC KA= keratoacanthoma; SCC=squamous cell carcinoma

Pacienti léčeni sorafenibem Spektrum od cystických lézí ke keratoakantomu a kožnímu spinocelulárnímu karcinomu s folikulární ontogenezí Arnault JP, et al. Clin Cancer Res 2012;18:263 –72.

Normální kůže Arnault JP, et al. Clin Cancer Res 2012;18:263 –72.

RAF a ERK fosforylace u melanomu BRAF V600E melanom NRAS mutovaný melanom BRAF V600E melanom + BRAF inhibice NRAS mutovaný melanom + BRAF inhibice Heidorn SJ, et al. Cell 2010;140:209–21. Kwong LN, Chin L. Cell 2010;140:180–2.

Odlišný účinek BRAF inhibitorů na nádor a kůži

BRAF inhibitory zvyšují počet SCC u 2-stupňového modelu SCC u hlodavců Počet nádorů podle léčby Výsledky po 90 dnech Počet tumorů/myš Dny DMBA=7,12-dimethylbenz-(a)anthracene; TPA=7,12-dimethylbenz-(a)anthracene; PLX=vemurafenib; PD=PD184352. Su F, et al. N Engl J Med 2012;366:207–15.

Inhibitory transkripce RAF inhibitory MEK inhibitory Inhibitory transkripce Robert C, Sibaud V. A New Dermatology; Editions Privat, 2010.

MEK inhibitory Papulopustulární rash: na obličeji a trupu seborrhoické oblasti Suchá kůže: difuzní xeróza bolestivá fisurace pat a konečků prstů Paronychie Dermohypodermatitída:v oblastech lymfadenektomie podobná infekci bakteriologie negativní

Kožní toxicita u MEK inhibitorů je podobná EGFR inhibitorům Symptomy   Incidence, % (Stupně 3/4) Nástup (týdny) Lokalita Folikulitida 60-100 (5-20) 1-3 Obličej, trup Xeróza 15-35 2-4 Prsty, difusně Paronychia 10-20 4-8 > Palec nohy Změna vlasů 100 Skalp (roztřepené vlasy, frontální alopecie, růst vlasů a řas v obličeji

Léčba kožních toxicit Informovat pacienta ještě před zahájením léčby !!!!! • Kožní toxicity se určitě vyskytnou • Fotoprotekce • Vyhýbat se slunečnímu záření • Vhodné oblečení • Ochranné krémy • Spolupráce s dermatologem

Léčba: rash Přítomnost indikátorů závažnosti? • Systémové příznaky • Eozinofilie • Bulózní léze, epidermální detachment • Slizniční léze • Je souvislost s lékem? • Infekce • Ostatní užívané léky • Je nutné přerušení léčby?

Priorita: Hledání markerů závažnosti DRESS: Lékový rash s eozinofilií a systémovými příznaky • Difusní rash • Eozinofily >1500/µl • Systémové příznaky: - horečka + lymfadenopatie - poruchy jater, ledvin, neurologické příznaky SJS; TEN • Bulózní léze • Slizniční léze • Systémové příznaky

Rash klasifikace CTCAE v4 BSA=body surface area; ADL=activities of daily living. CTCAE 4.03. Available from http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf (last accessed April 13, 2012).

Makulopapulární rash Stupeň 1 Stupeň 2 Stupeň 3 Lokálně steroid Antihistaminika Stupeň 2 Zvážit systémovou léčbu Stupeň 3 Zvážit systémově steroidy Zvážit redukci dávky nebo přerušení

Léčba folikulitidy Přerušení léčby: rychlé zlepšení Spontánní zlepšení: časté Topická léčba Klindamycin Erytromycin Metronidazol Steroidy Systémová léčba Cykliny: doxycyklin 100-200mg/den po dobu 3-6 týdnů

Redukce či přerušení léčby Rash: Intenzita Lehká Lokalizovaný výskyt Minimální příznaky Nemá vliv na denní aktivity Nejsou známky superinfekce Topická léčba Mírná Topická + Systémová léčba Generalizovaný výskyt Mírné příznaky Minimální vliv na denní aktivity Nejsou známky superinfekce Těžká Topická + Systémová léčba Redukce či přerušení léčby Generalizace Těžké příznaky (např. pruritus, citlivost) Významný vliv na denní aktivity Potenciální superinfekce Lynch TJ, et al. The Oncologist 2007;12:610–21

Syndrom palmo-plantární erytrodysestézie (CTCAE-4) Stupeň   Nežádoucí příhoda Stupeň 1 Minimální změny kůže nebo dermatitis (Např. erytém, edém, nebo hyperkeratóza) bez bolesti Stupeň 2 Kožní změny (např. olupování, puchýře, krvácení, edém, nebo hyperkeratóza) s bolestí; limitující běžné denní aktivity* Stupeň 3 Těžké kožní změny ( např. olupování, puchýře, krvácení, edém, nebo hyperkeratóza) s bolestí; omezující soběstačnost** * běžné denní aktivity: příprava jídla, nákup potravin či oblečení, telefonování, placení, atd. ** soběstačnost: koupání se, obléknout se, svléknout se, najíst se, používání toalety, užívání léků, není upoután na lůžko CTCAE 4.03. Available from http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf (Last accessed April 13, 2012).

Palmo-plantární kožní reakce: Preventivní opatření Pohodlná obuv, boty s vycpávkou Vyhýbat se tření a intenzivnímu cvičení (jogging, skákání) V případě plantární hyperkeratózy pedikúra před zahájením léčby

Palmo-plantární kožní reakce: Preventivní opatření Střídmé používání hydratačních krémů Vložky do bot (pod paty) k úlevě od bolestivých tlakových bodů Exfoliace (ne během zánětlivé fáze) Fyzikální: pedikúra nebo pemza s následnou aplikací zvlhčovacího krému Chemické: urea nebo salicylová kyselina v krému Lokálně steroidy pod supervizí lékaře v případě zánětu Analgetika při bolesti Redukce dávky či přerušení léčby pokud těžká intenzita nebo přetrvává

Palmo-plantární kožní reakce Intenzita Intervence Zahájení léčby Udržujte častý kontakt s lékařem s cílem zajištění časné diagnózy Vyšetření kůže celého těla, vhodná obuv, nošení silných bavlněných rukavic/ponožek, vyhýbat se horké vodě, těsné obuvi Stupeň 1 Pokud se symptomy vyvinou do kontroly po 2 týdnech, nebo během prvního měsíce, přejděte k dalšímu kroku Necitlivost, brnění, dysestezie, parestezie, bezbolestné otoky, erytém, dyskomfort rukou nebo nohou, bez omezení denních aktivit Zachovejte dávku MKI; monitorujte případnou změnu intenzity Vyhýbat se horké vodě; použití zvlhčujících krémů; bavlněné ponožka a rukavice;20-40% urea Při zhoršení symptomů při kontrole po 2 týdnech přejděte k dalšímu kroku Stupeň 2 Bolestivý erytém, otékání rukou a /nebo nohou, Omezuje denní aktivity Redukce dávky na 50% po 7-28 dnů ( další detaily v tab. Č.3) Léčba jako toxicita stupně 1, s přidáním: klobetasol 0,05% mast, 2% lidokain, kodein, pregabalin na bolest. Sledujte modifikace dávky podle tab. Č.3 Při zhoršení symptomů při kontrole po 2 týdnech přejděte k dalšímu kroku Stupeň 3 Mokvající deskvamace, ulcerace, puchýře, silné bolesti rukou a /nebo nohou. Pacient neschopný provádět denní aktivity Přerušení léčby na 7 dnů a do zmírnění potíží na stupeň 0-1 Léčba jako stupeň 1 a 2, sledujte úpravu dávky podle tab.3 Lacouture, ME et al. The Oncologist 2008;13:1001–11.

Epidermální nádory: léčba Excise pokud je možná a je suspektní keratoakantom nebo spinocelulární karcinom Likvidace pokud četné léze a nejsou suspektní • kryoterapie • lokálně 5-FU • Imiquimod? 5-FU=5-fluorouracil

Pečlivé sledování změn kůže Všechny oblasti kůže a sliznic (ústa, genitál) Fotodokumentace před zahájením léčby Sledování dermatoskopem může být vhodné Excize suspektních lézí

Poděkování