Nespecifické složky humorální imunity

Komplementový systém Proteiny akutní fáze – jako součást komplementového systému Zánět – výsledek působení mechanismů přirozené imunity

Komplement Nejdůležitější součást humorální nespecifické imunity Obranný i poškozující zánět Bordet (1919)…..Pfeiffer a Issaeff(1894) Sérový faktor Baktericidní Termolabilní doplňkový , C

Složky komplementu 30 molekul Plazma - většinou Povrch buněk imunitního systému Hlavní - C1…C9 (aktivace komplementové kaskády -fragmenty a,b) Plazmatické glykoproteiny Proteolytické enzymy Regulační proteiny Receptory na buňkách IS

Funkce komplementu Plně aktivovaný komplement - usmrcování G- bakterií, neutralizace virů Opsonizace (C3b, C4b) Chemotaxe (C3a,C5a,komplex C567, proteiny akutní fáze) Osmotická lýza (membranolytický komplex C89) Eliminace imunokomplexů (C3b +IK +ery…slezina )

Aktivace komplementové kaskády proces štěpení složek C Spuštění kaskády C1…C9 - různé podněty pro spuštění = různé cesty aktivace C vznik C5 - terminální lytická funkce komplementu, společná pro všechny cesty aktivace

Cesty aktivace komplementu Klasická- fylogeneticky nejmladší Alternativní- fylogeneticky stará Lektinová- varianta klasické cesty ----------------------------------------- Liší se způsobem aktivace klíčové složky C3 ----------------------------------------------- CRP , IgM

Alternativní cesta aktivace C C aktivován přímo membránovými Ag mokroorganismů Neadaptivní, nespecifická imunitní reakce Začátek cesty: C3…C3b(thioesterová skupina)+C3a…..samovolné štěpení inaktivace C3b navázaný na buňce + faktorB+faktorD(proteáza)….Ba+Bb

Vznik komplexu C3bBb=alternativníC3 konvertáza…další štěpení C3 na C3b=opsonizace C3a=chemotaxe Vznik komplexu C3bBbC3b=alternativníC5 konveráza…štěpení C5…C5a+C5b=>lytická fáze

Závěr:alternativní cesta aktivace komplementu je zahájena spontánním štěpením C3 Aktivace probíhá na povrchu mikroorganismů…užitečná Aktivace probíhá na povrchu vlastních buněk…škodlivá=nutná regulce

Klasická cesta aktivace C Závislá na vazbou k imunoglobulinu(Ig) Zahrnuje C1, C2, C4 Zahájena aktivací C1…C1q C1= C1s+C1q+C1r Bakterie+Ig (3xIgG, 1xIgM)…+C1q K C1q se připojuje C1s+C1r=>proteolytická aktivita

Štěpení C2 a C4…C2a, C4b vazba na mikroorganismus Vznik komplexu C4bC2a=klasickáC3 konvertáza…štěpí C3 na C3a+C3b Vznik komplexu C3bC4bC2a=klasickáC5 konveráza…štěpí C5 na C5a+C5b

Lektinová cesta aktivace C Obdoba cesty klasické, místo Ig+Ag je zahájena MBP (Mannan Binding Protein)=sérový lektin, váže se na sacharidové složky mikroorganismů, strukturálně podobný C1q (také ozn.MBL) MBP+serinové proteinázy (strukturálně podobné C1r, C1s)…enzymaticky aktivní-štěpí C2 a C4

Vznik C3konverázy=C4bC2a Vznik C5konvertázy=C3b+C4bC2a

Terminální, lytická fáze aktivace komplementu Společná pro všechny cesty aktivace komplementu Vychází ze složky C5b C5b+buňka+C6,C7,C8= MAC (Membrane Attac Complex) MAC+C9 (13-18 mol)…kruh…otvor v buňce Osmotická lýza terčové buňky

Regulace komplementu Zajišťuje systém RAC=regulátor aktivace komplementu Komplement=dvousečná zbraň Plazmatický RAC C1 inhibitor (váže se na C1r a C1s, nevzniká aktivní komplex C1s+C1q+C1s), deficit=hereditární angioedém Bílkoviny regulující vznik C3konvertáz Vazbou na C4b (nevytvoří se aktivní komplex C4bC2a) C3bBb – krátký poločas rozpadu, ztráta aktivního fragmentu Bb

Membránový RAC Protein DAF (Decay Accelerating Faktor)= CD55, způsobuje rozpad C3konvertázy Protektin= CD59, váže se na C8 a C9, brání vzniku lytického póru

Anafylatoxiny C3a, C4a, C5a…vznikají štěpením C3, C4, C5 Vazba na žírné buňky a bazofily=> uvolnění prozánětlivých mediátorů (histamin, serotonin, heparin) Podílejí se na rozvoji anafylaxe C5a – silný aktivační a chemotaktický faktor neutrofilů (vazba na CD88)- uvolňování lysozomálních enzymů

Závěr Komplement má významné místo v přirozené složce imunity a spolu s buňkami IS poskytuje důležité signály pro další rozvoj imunity specifické (např. B-ly – CD21+C3b=aktivace=tvorba Ig)

Proteiny akutní fáze Podíl na rozvoji zánětlivé reakce (vedle anafylatoxinů) Sledování hladin v průběhu zánětu Dva typy Pozitivní reaktanty Negativní reaktanty

Pozitivní reaktanty C-reaktivní protein (CRP) Opsonin Aktivuje komplement Stimuluje makrofágy Alfa1-antitrypsin-inhibitor sérových proteináz neutrofilů Alfa2-makroglobulin Ceruloplasmin-transportní bílkovina pro Cu orosomukoid

Negativní reaktanty Albumin- hlavní antioxidant plazmy Prealbumin Transferin-transportní bílkovina pro Fe

Zánět Souhrn dějů (fyziologických reakcí), které vedou k ochraně organismu proti infekci, k lokalizaci infektu, k následnému zhojení Vyvoláván Mikroorganismy Poraněním-chemické+fyzikální vlivy Odumírající tkání

Podle rozsahu poškození nebo infekce Zánětlivá reakce místní Zánětlivá reakce celková (systémová) Klasické projevy místního zánětu Zčervenání (rubor) Otok (tumor) Bolest (dolor) Zvýšení místní teploty (calor)

Podle délky průběhu zánětlivé reakce Akutní zánět – fyziologická obranná reakce, obvykle bez následků Chronický zánět

Proces zánětlivé reakce Tkáňové buňky (fagocyty, žírné buňky)+ Ag Zvýšená permeabilita cév – otok Průnik fagocytů do tkání Aktivace koagulačního, fibrinolytického a KOMPLEMENTOVÉHO systému Ovlivněna místní nervová zakončení – bolest Změna regulace tělesné teploty

Aktivace nespecifických složek imunitního systému – fagocyty….cytokiny Aktivace specifických složek imunitního systému…..protilátky proti vyvolávajícímu Ag….aktivace komplementu klasickou cestou

Systémová odpověď na zánět Horečka Septický šok Anafylaktický šok – rozpad bazofilů, aktivace C -------------------------------------- Reparace poškozené tkáně