VLIV BETA – MIMETIK NA MYOKARD V ČASNÝCH FÁZÍCH ONTOGENETICKÉHO VÝVOJE Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Fyziologický ústav AV ČR, Praha B. Ošťádal

TOKOLÝZA historie beta-mimetika pojem „tokolýza“ MgSO etanol fenoterol nifedipin indometacin atosiban

β 2 SYMPATOMIMETIKA mechanismus účinku agonista G protein adenylát cykláza cAMP intracel. Ca ++ MLCK

žádné z používaných β-mimetik není selektivní; je proto třeba počítat s vedlejšími β 1 i β 2 účinky

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA SRDEČNÍ SVAL fetální versus dospělý  exprese β adrenergních receptorů  podíl β 2 receptorů  desensitizace Auman a spol. 2001

KARDIOTOXICITA β-SYMPATOMIMETIK dospělé srdce studenokrevní ryby (lín) 99 3 obojživelníci (žába) 43 0 plazi (želva) Ošťádal a spol teplokrevní ptáci (holub) savci (potkan) n nekróza (%)

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL kuře Ošťádal a spol malf. poruchy vývoje koronárních cév kardiomegalie edém těla dny inkubace

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL zárodek kuřete Ošťádal a spol. 1977

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL zárodek kuřete Ošťádal a spol. 1977

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL citlivost – zárodek kuřete Ošťádal a spol  positivně chronotropní efekt  positivně inotropní efekt  stimulace adenylátcyklázy  vzestup cAMP  kardiotoxicita vysoká nízká embryonální dny

Ošťádal a spol mikro makro kardiomegalie 85 Sr porod VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL kardiotoxicita - potkan věk - dny

β 2 - SYMPATOMIMETIKA krátká doba působení desensitizace densita receptorů (internalizace) odpojení receptoru od G - proteinu

β 2 - SYMPATOMIMETIKA vliv na plod positivnínegativní  změny metabolismu glukózy  tachykardie  poškození myokardu  pozdní behaviorální změny Rhodes a spol  zlepšení plicní funkce syntézy a uvolňování surfaktantu  zlepšení perinatální adaptace

POŠKOZENÍ SRDEČNÍHO SVALU TERBUTALINEM toxické působení přímé (nekrosa) zvýšení citlivosti (hypoxie) Rhodes a spol. 2003

 plicní edém  arytmie  frekvence  periferní resistence  ischemie  kardiomyopatie VLIV β – SYMPATOMIMETIK NA MATKU Russo a spol. 1996

VLIV β – SYMPATOMIMETIK NA SRDCE MATKY terbutalin – chronické podávání – králík (Langendorff) Russo a spol LVEDP (mmHg) LVP (mmHg) * **

Motto: množství dospělých, vystavených v prenatálním období tokolýze, stále stoupá. Tato skupina se blíží věku, ve kterém se zvyšuje riziko závažných kardiovaskulárních onemocnění.

POZDNÍ DŮSLEDKY ČASNÉHO POSTIŽENÍ (ČASNÝCH ADAPTACÍ) postižení perinatální kritická perioda dospělost

POZDNÍ DŮSLEDKY PRENATÁLNÍ HYPOXIE velikost infarktu - dospělý potkan Li a spol Kontroly Hypoxie velikost infarktu (% hmotnosti LK)

 ideální tokolytikum dosud neexistuje  žádné z použitých beta-mimetik není selektivní  negativní působení katecholaminů se může projevit u plodu i u matky  nelze vyloučit pozdní důsledky časného poškození srdečního svalu ZÁVĚRY

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL akumulace 85 SR Ošťádalová a spol věk (dny) % kontrol * * * kuřecí zárodekpotkan

VLIV ANTAGONISTŮ VÁPNÍKU NA SRDEČNÍ SVAL verapamil - potkan Škovránek a spol amplituda kontrakce (%) věk - dny 90 15, 30 3 čas (min)

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL cAMP - kuře Ošťádal a spol μmol cAMP. mg -1 proteinu min

VLIV ANTAGONISTŮ VÁPNÍKU NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL IC 50 – verapamil - potkan Kolář a spol stáří (dny) mol. l

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL blokáda - kuře Ošťádal a spol μmol cAMP. mg -1 proteinu *

TOKOLÝZA indikace AKUTNÍ  zklidnění děložní aktivity na hod - nástup účinku glukokortikoidů či antibiotik - pokles rizika intraventrikulárního krvácení - umožnění transportu „in utero“  akutní hypoxie plodu  relaxace dělohy při císařském řezu  preventivně po abdominálních operacích DLOUHODOBÉ podávání nevede k prodloužení těhotenství

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL zárodek kuřete Ošťádal a spol. 1977

 Hladký sval děložní se nechová stejně jako hladký sval cévní nebo gastrointestinální  Relaxační působení NO v děloze není zprostředkováno stimulací cGMP Buxton, 2004 HLADKÝ SVAL DĚLOŽNÍ

β – SYMPATOMIMETIKA nežádoucí účinky a komplikace PLODMATKA bolesti hlavy nespavost hypoglykemie retence tekutin transamináza tachykardie plicní edém hypotenze ischemické změny tachykardie arytmie hypoglykemie hyperinzulinémie NOVOROZENEC hypoglykemie tachykardie kontraktilita hypotenze neuropsychické změny

TOKOLÝZA kontraindikace MATKA  hypertenze  eklampsie  krvácení  srdeční choroba  pokročilý vaginální nález na děložním hrdle  alergie PLOD  > 37 týden  hmotnost > 2500 g  ohrožení plodu „in utero“  abusus návykových látek u matky

TOKOLYTIKA  β 2 sympatomimetika: ritodrin, terbutalin, salbutamol, fenoterol, hexoprenalin  magnesium sulfát  antagonisté prostaglandinů: indometacin  blokátory kalciových kanálů: nifedipin  antagonisté oxytocinu: atosiban  gestageny: progesteron  nitroglycerin  inhibitory fotodiesterázy: aminofylin  etanol

TOKOLYTIKA  léčivé přípravky, které zastavují nebo snižují děložní činnost  opodstatněné použití mezi 24. – 32. týdnem gestace IDEÁLNÍ TOKOLYTIKUM DOSUD NEEXISTUJE

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY β-MIMETIK β2β2 β1β1 hypotenze snížení diurézy hypokalemie plicní edém tachykardie palpitace arytmie nekrosa myokardu

VLIV ČASNÉHO ZÁSAHU NA VÝVOJ JEDINCE E.BABÁK (1905) V.LAUFBERGER (1913) L.DRASTICH (1924) dieta významně ovlivňuje délku zažívací trubice u pulců krmení štítnou žlázou vyvolá metamorfózu axolotlů změny parciálního tlaku kyslíku mění povrch respiračního traktu mloka