Zlepšení výsledků léčby žen s pokročilým karcinomem vaječníků: GOG-0218 Michael Birrer Harvard Medical School, Boston, USA

GOG-0218: východiska Ovariální karcinom (epitelový nádor vaječníků, primární nádor peritonea a nádor vejcovodů) jsou významným zdravotnickým problémem1 Nádorová angiogeneze související s růstovým faktorem cévního endotelu (VEGF) přispívá k malignímu chování ovariálních nádorů2,3 Avastin, monoklonální protilátka proti VEGF, inhibuje nádorovou angiogenezi Slibná aktivita při monoterapii ve studiích fáze II s rekurentním ovariálním karcinomem4,5 Avastin byl registrován k léčba nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem a karcinomem plic Cílem studie GOG-0218 bylo zhodnotit význam přidání Avastinu ke standardní chemoterapii v primární léčbě ovariálního karcinomu 1. Jemal, et al. CA Cancer J Clin 2009; 2. Hollingsworth, et al. Am J Pathol 1995; 3. Burger, et al. J Clin Oncol 2007; 4. Burger, et al. J Clin Oncol 2007; 5. Cannistra, et al. J Clin Oncol 2007

GOG-0218: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III rameno R A N D O M I Z A C E Karboplatina AUC6 Primární léčba: epitelový nádor vaječníků, primární nádor peritonea nebo nádor vejcovodů Stádium III optimální (makroskopicky) Stádium III suboptimální Stádium IV N=1 873 I paklitaxel 175 mg/m2 Placebo každé 3 týdny 1:1:1 Karboplatina AUC6 II paklitaxel 175 mg/m2 Av 15 mg/kg Placebo každé 3 týdny Karboplatina AUC6 III paklitaxel 175 mg/m2 Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 15 měsíců Stratifikační faktory GOG performance status stádium / rozsah cytoredukce Burger, et al. NEJM 2011

GOG-0218: klíčoví kritéria pro zařazení Histologická diagnóza epitelového nádoru vaječníků, primárního nádoru peritonea nebo vejcovodů Po operaci s maximální cytoredukcí: stádium III optimální (makroskopické reziduální onemocnění ≤1 cm) nebo suboptimální (>1 cm), nebo stádium IV Bez předchozí chemoterapie 1–12 týdnů po primární operaci GOG PS 0–2 Bez anamnézy významných cévních příhod Bez známek obstrukce střeva vyžadující parenterální podporu Písemný informovaný souhlas Burger, et al. NEJM 2011

Změna vstupních kritérií Původně: pacientky se suboptimální cytoredukcí (>1cm) Nově: též pacientky s optimální cytoredukcí (<1cm) Je důležité si uvědomit, že dle nových kritérií GCIG jde ve všech případech o pacientky se suboptimální cytoredukcí Jedná se tedy o populaci nemocných se špatnou prognózou Burger, et al. NEJM 2011 Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011

Statistické analýzy Primární analýza: Porovnaní přežití bez progrese (PFS) (dle hodnocení řešiteli) v každém rameni s bevacizumabem oproti rameni kontrolnímu Progrese nemoci je stanovena dle RECIST nebo dle samotného vzestupu CA-125 Velikost vzorku 1800 plánována na základě: 90% síly detekovat poměr rizik (HR) pro přežití bez progrese ≤ 0,77 Sekundární analýza: Celkové přežití (OS), bezpečnost, kvalita života, korelativní laboratorní studie Primární cíl změněn z OS na PFS; tím umožněno odslepení léčby při progresi Burger, et al. NEJM 2011

Vstupní charakteristiky: ženy s pokročilým ovariálním karcinomem s residuálním nemocí Charakteritika, % CP + Pl  Pl (n=625) CP + Av15 Pl (n=625) CP + Av15  Av15 (n=623) Věky, roky, medián (rozptyl) 60 (25–86) 60 (24–88) 60 (22–89) Rasa nebo etnická skupina, % Non-Hispánská bílá Asijská Non-Hispánská černá Hispánská Jiná nebo nespecifikovaná 84 7 4 3 2 83 6 5 GOG PS 0/1/2, % 50/44/7 50/43/6 49/43/8 Stádium/rozsah cytoredukce, % III (makroskopicky ≤1 cm) III (>1 cm) IV 35 41 25 33 26 39 27 Histologický typ, % Serózní Endometroidní Světlebuněčný Mucinózní Jiný nebo nespecifikovaný 87 1 <1 10 Histopatologický stupeň, % 1/2/3* nespecifikovaný/neuvedený 6/16/71 4/14/74 3/16/74 8 *Stupeň 3 zahrnuje všechny světlebuněčné nádory Vzhledem k zaokrouhlování a kategorizaci nemusí součty dávat 100 % Burger, et al. NEJM 2011

Pravděpodobnost přežití bez progrese Významné prodloužení přežití bez progrese (PFS) při přidání Avastinu k chemoterapii a následné monoterapii I CP + Pl  Pl (n=625) Medián PFS (měsíce) 10,6 Poměr rizik (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti) p jednostranné (log rank) II CP + Av15  Pl (n=625) 11,6 0,89 (0,78–1,02) 0,0437* III CP + Av15  Av15 (n=623) 14,7 0,70 (0,61–0,81) <0,0001* 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Pravděpodobnost přežití bez progrese CP + Pl  Pl (rameno I) CP + Av15  Pl (rameno II) CP + Av15  Av15 (rameno III) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Doba (měsíce) progrese stanovena dle RECIST, celkové deteriorace nebo progrese CA-125 hraniční hodnota p = 0,0116 Souhrn údajů o produktu Avastin Roche, data on file

Pravděpodobnosti přežití bez progrese Významné prodloužení přežití bez progrese (PFS) při hodnocení s cenzurou při progresi jen dle CA-125 nebo při zahájení léčby mimo protokol 1,0 CP + Pl  Pl (n=625) CP + Av15  Av15 (n=623) Medián PFS (měsíce) 12,0 18,2 Poměr rizik (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti) 0,62 (0,52–0,75) p jednostranné (log rank) <0,0001* 0,8 0,6 Pravděpodobnosti přežití bez progrese 0,4 0,2 CP + Pl  Pl CP + Av15  Av15 0 6 12 18 24 30 36 42 48 PFS (months) hraniční hodnota p = 0,0116 Data cut-off date: September 29, 2009 Avastin Summary of Product Characteristics; Roche, data on file

GOG-0218: přežití bez progrese (PFS) v podskupinách Rizikový faktor Počet pacientek Poměr rizik (HR) pro Avastin (95% interval spolehlivosti) Stádium a velikost rezidua III, makroskopicky ≤1cm rameno II vs rameno I rameno III vs rameno I 423 434 0,780 0,618 III, >1cm 510 496 0,981 0,763 IV 317 318 0,923 0,698 Histologický typ Serózní 1,066 1,068 0,913 0,701 Jiný 184 180 0,893 0,713 Histopatologický stupeň 1 nebo 2 232 235 1,039 0,578 3 847 842 0,891 0,700 0,33 0,50 0,67 1,00 1,50 2,00 3,00 Avastin je lepší Kontrola je lepší Burger, et al. NEJM 2011

GOG-0218: přežití bez progrese (PFS) v podskupinách Rizikový faktor Počet pacientek Poměr rizik (HR) pro Avastin (95% interval spolehlivosti) GOG performance status rameno II vs rameno I rameno III vs rameno I 626 616 0,877 0,710 1 nebo 2 624 632 0,961 0,690 Věk <60 let 630 0,976 0,680 60–69 let 414 408 0,892 0,763 ≥70 let 220 210 0,841 0,678 0,33 0,50 0,67 1,00 1,50 2,00 3,00 Avastin je lepší Kontrola je lepší Burger, et al. NEJM 2011

GOG-0218: nezávislé hodnocení potvrdilo benefit přežití bez progrese Přežití bez progrese dle nezávislého hodnocení Přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli (s cenzurou pro progresi jen dle CA 125   CP + Pl  Pl (n=625) CP + Av15  Av15 (n=623) CP + Av15  Av15 Medián (měsíce) 13,1 19,1 12 18,2 Rozdíl přežití bez progrese (PFS), (měsíce) 6,0 6,2 Poměr rizik, stratifikovaný (95% interval spolehlivosti) 0,62 (0,50–0,77) 0,62 (0,52–0,75) Souhrn informací o produktu Avastin

GOG-0218: Celkové přežití (OS), konečné výsledky CP + Pl (n=625) CP + Av15  Pl CP + Av15  Av15 (n=623) Úmrtí, n (%) 299 (47,8 %) 309 (49,4 %) 270 (43,3 %) Střední celkové přežití 40,6 38,8 43,8 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 1,065 (0,908–1,249) 0,879 (0,745–1,038) p 0,2197 0,0641 Roche data on file

Přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení řešiteli I CP + Pl  Pl (n=625) Medián PFS (měsíce) 10,6 Poměr rizik (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti) p jednostranné (log rank) II CP + Av15  Pl (n=625) 11,6 0,89 (0,78–1,02) 0,0437* III CP + Av15  Av15 (n=623) 14,7 0,70 (0,61–0,81) <0,0001* 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Pravděpodobnost přežití bez progrese CP + Pl  Pl (rameno I) CP + Av15  Pl (rameno II) CP + Av15  Av15 (rameno III) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Doba (měsíce) progrese stanovena dle RECIST, celkové deteriorace nebo progrese CA-125 hraniční hodnota p = 0,0116 Souhrn údajů o produktu Avastin Roche, data on file

GOG-0218: následná léčba CP + Pl  Pl (n=625) CP + Av15 Pl (n=625) CP + Av15 Av15 (n=623) Jakákoli léčba mimo protokolu (Q Form) 78 % 79 % 73 % Chemoterapie 74 % 70 % Jakákoli antiangiogenní léčba (FUAT) 31 % 30 % 17 % Avastin 28 % 15 % Q Form= Study Follow-up Form; FUAT=Follow-Up Additional Treatments Form. Roche data on file

Vybrané nežádoucí příhody vniklé v období od 2 Vybrané nežádoucí příhody vniklé v období od 2. cyklu do 30 dnů po poslední léčbě 100 rameno I (CP + Pl → Pl; n=601) rameno II (CP + Av15 → Pl; n=607) rameno III (CP + Av15 → Av15; n=608) 80 60 Pacientky (%) P<0,05 40 20 GI* příhody (stupeň ≥2) Hypertenze (stupeň ≥2) Proteinurie (stupeň ≥3) Bolest (stupeň ≥2) Neutropenie (stupeň ≥4) Febrilní neutropenie (všechny stupně) Žilní tromboembolie (všechny stupně) Komplikace hojení Krvácení do CNS (všechny stupně) Krvácení mimo CNS (stupeň ≥3) Arteriální tromboembolie (všechny stupně) Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie (všechny stupně) * Perforace, píštěl, nekróza, netěsnost Burger et al. NEJM 2011

GOG-0218: Závěry Studie GOG-0218 splnila primární cíl v primární léčbě pokročilého karcinomu vaječníků (epitelový nádor vaječníků, nádor vejcovodů nebo primární nádor peritonea) Přežití bez progrese (PFS) při léčbě karboplatina/paklitaxel + Avastin  Avastin v monoterapii (rameno III) je významně lepší než při léčbě karboplatina/paklitaxel (rameno I) Vliv na celkové přežití může být maskován ukončením léčby nebo podáním Avastinu v další linii Léčba byla celkově dobře snášena. nežádoucí účinky byly podobné jako v předchozích studiích s Avastinem Režim karboplatina/paklitaxel + Avastin  Avastin v monoterapii může být považován za standardní možnost léčby