Novinky v onkologii hlavy a krku Doc. MUDr. Pavel Smilek, PhD. Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku LF Masarykovy univerzity FN u sv. Anny v Brně Přednosta: Prof. MUDr. R. Kostřica, CSc

Co jsme věděli Maligní nádory hlavy a krku představují u mužů asi 6 %, u žen asi 2 % všech zhoubných nádorů.

Vývoj incidence karcinomů hlavy a krku co jsme věděli Ret, dutina ústní (C00, C02-C06) Orofarynx, hypofarynx (C01, C09-C10, C12-C14) Nosohltan - nazofarynx (C11) Slinné žlázy (C07-C08) Hrtan (C32) Dutina nosní a dutiny paranazální (C30-C31) Počet nově diagnostikovaných nádorů na 100 000 osob Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR

5-leté přežití co jsme věděli I. klinické stadium 91 % III. klinické stadium 61 % IV. a 32 % IV. b 25 % IV. c 4 % lokoregionální recidivy až v 66% sekundární malignity v aerodigestivním traktu se mohou vyskytnout až ve 40% u nemocných léčených pro první karcinom, kteří nepřestali kouřit časté přidružené choroby (jaterní cirhóza, onemocnění oběhového a dýchacího ústrojí aj.). Lefebvre JL. Current clinical outcomes demand new treatment options for SCCHN. Annals of Oncology 2005,16 (Supplement 6), s. vi7-vi12. ISSN 0923-7534

Možnosti zlepšení výsledků léčby preventivní programy zacílené na rizikové skupiny (kouření, alkohol aj.), vakcinace vůči HPV? časnější záchyt onemocnění - zvýšená onkologická ostražitost odborných i praktických lékařů chemoterapie - nové látky, nová schémata, ozáření - nové frakcionační režimy individualizace léčby (tailor fit therapy) - nalezení vhodných prognostických faktorů - např. hodnocení proliferace, apoptózy, DNA ploidita, individuální citlivost na chemother. nové možnosti léčby – cílená léčba, imunoterapie, genová terapie

časnější záchyt onemocnění…

Zvýšená onkologická „bdělost“

Spinocelulární karcinom měkkého patra T1

Prekancerózy, vyhledávání počátečních stadií…

co jsme se dozvěděli Důraz na kvalitu života, funkční operace Využití plastické chirurgie - laloků s definovanou cévní stopkou Záchovný protokol – zachování orgánů, minimalizace chirurgie bez obětování délky života Robotická chirurgie - výkony v oblasti kořene jazyka Chemoterapie – neoadjuvance kombinace TPF Kombinované režimy (ozáření + chemoterapie, ozáření + cílená léčba) Cílená léčba Nové poznatky o viru HPV typ 16 a proteinu p16

Funkční bloková disekce (FND) Koncept 60. let XX. století: „více je lépe“ revidován (oboustranné disekce…) Funkční koncept znamená disekci podél fasciálních rovin. Funkční znamená využití fasciálních kompartmentů k odstranění lymfatických struktur krku. Gavilan Javier: Praktický přístup k funkčním a selektivním krčním disekcím

Faryngo a tracheostoma u pac. po laryngo- pharyngektomii co jsme dělali Faryngo a tracheostoma u pac. po laryngo- pharyngektomii

mikrochirurgie – volné laloky s definovanou cévní stopkou Chirurgickou léčbu považujeme za léčbu poskytující nejvyšší procento uzdravení za předpokladu, že jsme schopni odstranit celý nádor s dostatečně širokou bezpečnostní linií – to má často za následek morfologické i funkční defekty, což významně snižuje kvalitu života. Nejzávažnější mutilace – kořen jazyka – glosektomie Hypofarynx – odstranění funkčně normálního hrtanu. S narůstajícím objemem nádoru narůstá í radikalita léčby Chirurgické i onkologické. a to s sebou nese i snížení kvality života. Chirurgická léčba má sice jasně negativní vliv na kvalitu života, ale je schopna Kontrolovat nemoc až do nadklíčku ve velké většině případů spolehlivěji.. Zvláště u záchovného protokolu může dojít k tomu, že se zachová orgán, ale nepodaří se zachovat funkce a to má pro pacienta jen malý význam. Smilek P, Kostřica R, Hložek J, Veselý J. Reconstruction of large postoperative defects after laryngopharyngectomies from an otorhinolaryngologist's point of view. Libri oncologici, Zagreb : University Hospital for Tumors, Zagreb, 31, 1-3, od s. 47-51, 5 s. ISSN 0300-8142. 2003.

co jsme dělali

Plastická chirurgie – volné laloky s definovanou cévní stopkou u pokročilého karcinomu maxily

co jsme věděli Proč jste nezkusili chemo-radioterapii? Operace Karcinomy dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu a laryngu co jsme věděli Klinické stadium I a II Klinické stadium III a IVa,b Klinické stadium III a IVc (M1) + recidivy Operace Radioterapie Operabilní nádory Inoperabilní nádory Proč jste nezkusili chemo-radioterapii? Operace s  pooperační radioterapií nebo chemoradioterapií Záchovný protokol (karcinom hypofaryngu a laryngu) Chemoradioterapie nebo radioterapie + cetuximab nebo radioterapie event. záchranná chirurgie Nikde na světě neexistuje jednoznačný konsensus ohledně Volby léčebného postupu. Další léčebné možnosti v klinické úvaze: 2 cykly chemoterapie, je-li léčebná odpověď, pak další cyklus, zvážení operability, event. operace, následně ozáření. Není-li léčebná odpověď – paliativní ozáření. Smilek P, Kostřica R, Mechl Z, Spurný V. Maligní nádory hlavy a krku. s. 21-31. In Vorlíček a kol. Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. 1. vyd. Praha: Grada Publishing, spol. s r.o., 2002. 604s. ISBN 80-7169-792-3.

co jsme se dozvěděli Léčba se záměrem zachování orgánů… Chemo - radioterapie vyšší SPF nižší podíl buněk s realizovanou proliferací na jednotku apoptózy relativně dobrý celkový stav (KI, BMI, váhový úbytek) Chirurgická léčba Kombinace zvýšeného apoptotického prahu (vyšší exprese p53, bcl-2) a nižšího podílu buněk ve fázi SPF a vyššího podílu buněk ve fázi G2M buněčného cyklu Pokročilejší nádor (větší objem nádoru), Nižší exprese Ki-67 Nižší mikrovaskulární denzita (hypoxie tumoru)

Indukční chemoterapie Indikace: záchovný protokol; neresekabilní nádory. TPF kombinace: cisplatina + 5-fluorouracil + taxany. Posner (Posner M.R.: Paradigm Shift in the Treatment of Head and Neck Cancer: Tle Role of Neoadjuvant Chemotherapy. The Oncologist, 2005, 10 (suppl 3), 11-19.): přidání taxanů (docetaxel nebo paclitaxel) ke standardní kombinaci v indukční chemoterapii zlepšuje léčebnou odpověď a výsledky přežití. Bourhis analyzoval 24 prací z let 1994-2004 a došel k závěru, že indukční chemoterapie poskytuje 8 % benefit pro 5leté celkové přežití. (Bourhis, J.: New approaches to enhance chemotherapy in SCCHN Ann Oncol 2005, 16; Suppl 6, 20-25).

Kombinovaná radiochemoterapie ASCO 2000 (Americké společnost pro klinickou onkologii): kombinovaná chemoterapie (karboplatina + taxany) podaná současně s ozářením v různých režimech přináší výrazný benefit . Urba, S.G., Moon J., Shankar Giri P.G. et al: Organ Preservation for Advanced Resectable Cancer of the Base of Tongue and Hypopharynx: A Southwest Oncology Group Trial. J Clin Oncol, 2005, 23, 88-95.

„Cílená léčba“ Zvýšená exprese EGFR u 70-100 % HNSCC zablokování signální cesty aktivace ADCC (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity) - na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu, platí pro protilátky třídy IgG1 (např. Cetuximab) Aktivace komplementu a na komplementu závislé cytotoxicity Závislost účinku na existenci genetických alterací

Signální cesta EGFR v kancerogenezi

Mechanizmus účinku inhibitorů EGFR

Kožní vyrážka, asi 14 dní po ukončení léčby RT+Cetuximab EGFR receptory nejsou v hemopoetické tkáni, ale jsou přítomny v kůži, jaterní tkáni a v GIT. Z toho plynou nežádoucí účinky: průjem, kožní vyrážka (tzv. rash), hypomagnezémie aj. Oproti chemoterapii méně než. účinků, působí více cíleně proti nádorovým buňkám. Kožní vyrážka, asi 14 dní po ukončení léčby RT+Cetuximab

Genetické alterace signální cesty EGFR + Amplifikace genu pro EGFR + Marker pozitivní odpovědi. Zmnožení počtu genů EGFR v buňce Spojováno s negativní prognózou, ale zároveň lepší odpovědí na cílenou léčbu Mutace tyrozinkinázové domény + Aktivující mutace (delece exonu 19, bodové mutace exonu 21) – lepší odpověď na stimulaci prostřednictvím EGF Mutovaný receptor váže intracelulární inhibitor s vyšší aktivitou V asijských zemích vyšší záchyt, vyšší účinnost intracelulárních inhibitorů (0-4 % u bělošské populace, asi 7 % u asijské populace)

Genetické alterace signální cesty EGFR - Mutace K-ras genu Marker negativní odpovědi Kontinuální aktivace signální cesty nezávisle na aktivaci nebo inhibici receptoru Vzácný výskyt – jen asi 3,5 % u bílé populace; Thaj-wan – žvýkání bételových oříšků – výskyt v 18 % Mutace EGFRvIII Marker negativní odpovědi. Receptoru chybí extracelulární doména a proto se na něj nemůže navázat ligand ani extracel. Inhibitor Schopnost dimerizace i bez navázání ligandu a kontinuální aktivace signální cesty vedoucí k rezistenci na protinádorovou léčbu Spojováno s negativní prognózou STAT3 Jedním z rodiny signálních přenašečů a aktivátorů transkripce Tumory vzniklé z buněčných linií s aktivovanou STAT3 rostou rychleji

Co jsme věděli Karcinomy faryngu a laryngu byly dlouho považovány za jednolitou skupinu, na jejímž vzniku se podílí především kouření.

co jsme se dozvěděli Řada epidemiologických studií a molekulární patologie prokazují, že lidský papillomavirus (HPV), zvláště typu 16 je etiologicky spojen s podskupinou orofaryngeálního karcinomu Gillison 2009

HPV a prognóza orofaryngeálního ca Meta-analýza (Ragin 2007) HPV + pacienti mají 18% redukci rizika úmrtí 38% redukci recidivy

p 16 Protein p16 má funkci nádorového supresoru P16 je inhibitor cyklin dependentní kinasy CDK inhibicí Rb fosforylace, reguluje transkripční program buněčné proliferace. Ztráta funkce p16 je připisována kouření. Exprese p16 u HNSCC označuje skupinu HPV indukovaných nádorů s dobrou prognózou

HPV negativní/ p16 nízké (třída I) horší prognóza horší odpověď na první léčbu v anamnese více kouření vyšší stav T HPV pozitivní/p 16 negativní (třída II) vyšší % místní recidiv nižší stadia TNM HPV positivní/p16 vysoké (třída III) zlepšené přežití nižší % místní recidiv nižší pokročilost onemocnění nekuřáci nízce dif. karcinom Karcinom hlavy/krku - OSCC HPV positivní je odlišná forma karcinomu, s rozdílnou charakteristikou pacientů, klinickou prezentací a histopatologií Příčina: Zvýšená radiosensitivita Absence kancerizace Wild-type p53= intaktní apoptotický mechanismus

Profil nemocného OSCC se během posledních 20 let mění! Dříve: Starší muži, kuřáci, alkoholici, horší socioekonomická situace HPV negativní. Dnes: mladší osoby, vzdělaní, dobrého stavu a postavení, bez abusu kouření a alkoholu HPV pozitivní. Lippman 2009

Léčba HPV pozitivních OSCC Orgán zachovávající strategie by mohla být úspěšnější. Lepší odpověď na indukční chemo a chemoRT Fakhry J Nat Inst 2008: 100, 261

Profylaktické vakcíny Nadějné pro redukci HPV+ OSCC Zvířata imunizovaná proti HPV16 = redukce orálních lézí Dopad těchto vakcín na výskyt orální infekce HPV u lidí není znám Zkouší se terapeutické vakcíny.

k zapamatování Výskyt HPV + HNSCC se během posledních 3 dekád zvýšil díky sexuálním praktikám, spojeným s přenosem virů. HPV spojení má být podezříváno u mladých jedinců, nekuřáků,ne-alkoholiků, s bazaloidním nádorem. HPV + nádory mají lepší prognózu a odpovídají lépe na chemoradioterapii.

Včasný záchyt nádorových onemocnění, onkologická ostražitost co bychom měli dělat Prevence Včasný záchyt nádorových onemocnění, onkologická ostražitost Prognóza závisí na stavu nemocného před léčbou (stav výživy) Management – absolvovat vyšetření i léčbu v co nejkratším možném času (UZ, zubní vyšetření)

k zapamatování Včasný záchyt nádorových onemocnění, onkologická ostražitost Nehojící se eflorescence na kůži Jednostranná nosní neprůchodnost, opakované krvácení z nosu Asymetrie v oblasti isthmus facium Chrapot u rizikové skupiny obyvatel trvající delší dobu jak 14 dní by měl vyšetřit zkušený otolaryngolog/foniatr Pocit cizího tělesa v krku Zduření na krku

Otázky ? ~ Odpovědi !