DĚDIČNOST Kolektiv Laboratoře molekulární biologie Onkologické centrum J. G. Mendela Nový Jičín

CHARLES DARWIN (1809-1882) Selekce živočišných druhů Dědičné znaky Původ druhů - 1859 Původ člověka - 1871 J.G. Mendel (1822 – 1884) Heinzendorf (Hynčice)

J.G.Mendel Sledované znaky Plánování rodiny

MENDELOVY ZÁKONY čistota gamet volná kombinovatelnost segregace alel uniformita a reciprocita Verhandlungen des Naturforschenden Vereines in Brunn – 7.2. 1865 Versuche uben Pflanzen-Hybriden (44 stran)

1900

TYPY DĚDIČNOSTI Mendelovská dědičnost (monogenní dědičnost) autozomálně dominantní autozomálně recesivní gonozomálně dominantní + recesivní Nemendelovská dědičnost mitochondrionální dědičnost genomový imprinting gonadální mozaicizmus uniparentální disomie chloroplastová dědičnost plasmidová dědičnost polygenní dědičnost .

TERMINOLOGIE Proband osoba, kterou začíná genetická analýza dědičnosti v rodokmenu Fenotyp pozorovatelný charakter buňky nebo organizmu Genotyp specifická sada genů, nesená individuální buňkou nebo organizmem dvojice alel na daném lokusu Haplotyp skupina těsně vázaných alel na jednom chromosomu Gen segment (sekvence bází) na DNA, kódující syntézu polypeptidu Alela alternativní forma genu alternativní forma úseku DNA Lokus místo na chromosomu, kde je lokalizovaný gen, nebo sledovaný úsek Penetrance je definována jako pravděpodobnost projevu znaku (fenotypu) u daného genotypu Expresivita míra projevu konkrétního znaku (fenotypu); závažnost onemocnění Lyonizace náhodná inaktivace jednoho z X chromozomů u žen Prahový efekt efekt hladiny produkovaného proteinu

GONOSOMÁLNÍ DĚDIČNOST Týká se genů lokalizovaných na chromosomu X a Y Gonozomálně recesivní dědičnost hemofilie A/B Duchenneova a Beckerova muskulární dystrofie syndrom fragilního X chromosomu – FRAXA Daltonizmus Gonozomálně dominantní dědičnost Vitamin D- rezistentní křivice Rettův syndrom

GONOSOMÁLNÍ DĚDIČNOST X-RECESIVNÍ Postiženi jsou: téměř všichni muži (hemizygoti) cca. 5% přenašeček (míra postižení souvisí s lyonizací) homozygotní mutace u žen vyvolávají stejný fenotyp jako u hemizygotů neexistuje „male to male“ přenos

GONOSOMÁLNÍ DĚDIČNOST X-DOMINANTNÍ Postižení jsou: stejnou mírou obě pohlaví fenotyp přenašeček je ovlivněn lyonizací (větší variabilita projevu) relativně vzácný typ dědičnosti postižení muži mají zdravé mužské potomstvo (Y) děti postižených matek mají 50% riziko postižení

LYONIZACE - INAKTIVACE X CHROMOZOMU kompenzace dávky heterozygotní ženy- variabilní expresivita fyziologický mozaicismus X XX

AUTOZOMÁLNĚ DOMINANTNÍ DĚDIČNOST Geny jsou lokalizovány na autosomech Přítomnost jedné mutace stejnoměrně postihuje obě pohlaví V každé generaci se objeví znak (postižení) 50% „De novo“ mutace: zdravým rodičům se narodí postižené ditě Limitace přenosu: dosažení fertilního věku a schopnost fertilizace Přítomnost mutací („funkčních“) na obou alelách způsobuje letalitu

AD DĚDIČNOST Fenotypy: Punnet-Mendelův čtverec Rr Rr Parentální generace: Punnet-Mendelův čtverec Rr Rr Filiální generace: R – mutovaná alela r – normální alela Genotypy: RR – 25% Rr – 50% rr – 25% (Filiální generace) RR Rr Rr rr 75% 25%

AD DĚDIČNOST John Talbot - první hrabě Hrewsbury Shakespeare: Jiří VI. John Talbot - první hrabě Hrewsbury protivník Johanky z Arku kostel Whitchurch - Salop dg.: srůsty na prstech ruky 20. léta 20 století – A.H.T.- 14. přímý potomek Johna Talbota

AUTOZOMÁLNĚ RECESIVNÍ DĚDIČNOST Geny jsou lokalizovány na autosomech Přítomnost mutací na obou alelách stejnoměrně postihuje obě pohlaví Znak se objevuje v 25% pravděpodobností v potomstvu dvou přenašečů Heterozygoti (přenašeči) jsou asymptomatičtí Konsangvinita – vyšší pravděpodobnost výskytu AR znaku

AR DĚDIČNOST Fenotypy: Punnet-Mendelův čtverec Rr Rr Parentální generace: Punnet-Mendelův čtverec Rr Rr Filiální generace: R – normální alela r – mutovaná alela Genotypy: RR – 25% Rr – 50% rr – 25% (Filiální generace) RR Rr Rr rr 75% 25%

AR DĚDIČNOST Henri Marie Raymond de Toulouse-Lautrec (1864-1901) postimpressionismus - pyknodysostozis - dědičnost AR - vysoký koeficient příbuznosti

KONSANGVINITA A AR DĚDIČNOST

MOLEKULÁRNÍ ÚROVEŇ Autosomy: AR znaky AD znaky X vázaná dědičnost: obě alely daného genu produkují stejnoměrně (50/50) protein epigenetické faktory jsou vyloučeny AR znaky stačí 50% proteinového produktu (asymptomatičnost přenašečů)- prahový efekt proteinového produktu daného genu je pod 50% AD znaky 50% produktu je málo (neexistují asymptomatičtí přenašeči)- prahový efekt proteinového produktu daného genu je nad 50% X vázaná dědičnost: Hemizygoti mají nefunkční nebo žádný proteinový produkt AR ženy – dosažený prahový efekt dávky (u 2 – 5% lehké postižení, související s lyonizací) AD ženy (postižené) – nedosažený prahový efekt dávky

NEMENDELOVSKÁ DĚDIČNOST genomový imprinting mitochondriální dědičnost gonadální mozaicizmus uniparentální disomie chloroplastová dědičnost plasmidová dědičnost polygenní dědičnost…….

GENOMOVÝ IMPRINTING je epigenetický mechanismus způsobující že, některé geny v organismu jsou přednostně exprimovány buď z paternálně nebo maternálně zděděného chromosomu. V určitém vývojovém stadiu je funkční jen jedna alela daného genu (většinou extrauterinně) Exprese těchto genů je řízena - „imprintingovým centrem“ - strukturálně (chromatinové uspořádání)

GENOMOVÝ IMPRINTING Zygota Gamety

chromozomální výbavou MOZAICIZMUS V organismu jsou přítomny buněčné linie s „rozdílnou“: chromozomální výbavou genovou výbavou Vzniká postzygotickou mutací: v zárodečných buňkách – germinální mozaicizmus v somatických buňkách – somatický mozaicizmus

VZNIK MOZAICIZMU AD osteogenesis imperfecta: Obě postižené děti mají stejnou mutaci v kolagenovém genu Jejich společný otec je zdráv a nemá mutaci v somatických buňkách ! Musí mít germinální mozaicismus

MITOCHONDRIÁLNÍ DĚDIČNOST Týká se genů lokalizovaných v mitochondriálním genomu Matka je vždy jistá !!!! (otcové nepředávají dětem mitochondrie)

UNIPARENTÁLNÍ DISOMIE Normální přenos Postfer-tilizační chyba Komple-mentace gamet Monozo-mická cesta Trizomic-ká cesta Gamety Oplození Zygota D D UPD hetero M T Mitóza Somatické buňky D UPD hetero D UPD hetero UPD izo UPD h/i D

POLYGENNÍ DĚDIČNOST Daný fenotyp je determinován více geny: autizmus tělesná výška IQ mentální retardace Efekt minor genů a prostředí. Rozložení tělesné výšky v populaci