Lékárna Panacea Příbor Terapie hypertenze pro lékárníky Praha,18.1.2011 Pavel Grodza Lékárna Panacea Příbor Therapeutics in Hypertension and Renal Diseases New treatment paradigms have demonstrated the capacity to preserve renal function among patients at risk for end stage renal disease (ESRD). This section reviews current recommendations for the management of patients with hypertension and renal disease based on evidence derived from the results of clinical trials that included patients with hypertension and renal disease. Based on these results, guidelines have been published by scientific societies such as the National Kidney Foundation, the Joint National Committee on Prevention, Detection, and Treatment of Hypertension (JNC-VI), the American Diabetes Association, and the American Heart Association. The recommendations of these societies include the opinions of experts in the field of hypertensive renal disease, many of whom participated in the clinical trials and contributed to the treatment guidelines mentioned above.

Osnova přednášky I.Definice,prevence,klasifikace II.Diagnostika III.Léčebné postupy- cíle,skupiny antihypertenziv,kombinace,léčba hypertenzní krize,hypertenze v těhotenství

Definice,prevalence,klasifikace hypertenze Arteriální hypertenze je opakované zvýšení TK nad 140/90mmHg prokazované aspoň u 2 ze 3 měření TK pořízených alespoň při dvou různých návštěvách prevalence- 20-30% dospělé populace ve vyspělých zemích, u nás 30% a stoupá s věkem

Prevalence hypertenze Percent (%) JAMA 290:199-206, Jul 9, 2003 © 2003, PrevMedix LLC

CZECH REPUBLIC Czech Society of Hypertension Czech society of hypertension (CSH) was founded as an independent society in 1998.  The number of members since than gradually increases so that at the presnet time  CSH has  670 members from diferent areas /GP,  internists, cardiologists, diabetologists, endocrinologists, nephrologists, nurses etc/.  The main  goal of the society is  to improve the situation with blood pressure control in Czech republic by  organizing teaching seminars, conferences etc.  CSH organizes regular  annual conferences  in various parts of Czech republic with an average number of participants around 500.   CSH collaborate with European and International Societies of Hypertension  and with World Hypertension League. Council  of CSH:   PRESIDENT Prof. Dr. Jiří Widimský jr., Ph.D IIIrd Internal Department, Centre for hypertension General Faculty Hospital U nemocnice 1,  128 08 Prague 2 Tel.: 420 2 24962845, 420 2 24962910 Fax: 420 2 2491 9780 E-mail: jwidi@lf1.cuni.cz VICE PRESIDENT Prof. Dr. Renata Cífková, Ph.D Department of preventive cardiology IKEM Vídeňská  1958/9, 140 21  Prague  4  Tel: 420 2 6171 1399 Fax.: 420 2 6171 0666 E-mail: recf@medicon.cz SECRETARY Prof. Dr.  Jindřich Špinar, Ph.D Internal- cardiology department FN Brno-Bohunice Jihlavská 20, 639 00 Brno – Bohunice Tel: 420 5 32 232 601 Fax.: 420 5 32 232 611 E-mail: jspinar@fnbrno.cz TREASURER Prof. Dr. Jan Filipovský, Ph.D IInd  Internal Department LF UK a FN Pilsen

2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension European Society of Hypertension European Society of Cardiology Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

Hodnoty krevního tlaku pro definici a diagnózu hypertenze za různých podmínek měření (mmHg) STK DTK Ordinace 140 90 24-hodin 125-130 80 Ve dne 130-135 85 V noci 120 70 Doma

Definice a rozdělení hypertenze < 90  140 Izolovaná systolická hypertenze  110  180 Hypertenze 3. stupně (závažná) 100 – 109 160 – 179 Hypertenze 2. stupně (středně závažná) 90 – 99 140 - 159 Hypertenze 1. stupně (mírná) 85 – 89 130 - 139 Vysoký normální 80 – 84 120 - 129 Normální < 80 < 120 Optimální Diastolický TK Systolický TK Kategorie

Primární (esenciální) -(90-95% nemocných) - příčinu vysokého tlaku nelze zjistit - multifaktoriální neovlivnitelné faktory - věk, pohlaví, genetická predispozice a porucha rovnováhy lokální vazomotorické regulace. ovlivnitelné faktory - obezita a s ní spojená nebo izolovaná hyperinzulinémie, nadměrný přívod NaCl, nedostatek Mg2+, K+ a Ca2+; alkohol ve vyšších dávkách (v malých dávkách vazodilatačně), kouření, znečistění zevního prostředí, stres.

Sekundární (symptomatická) např. renovaskulární, renální hormonální (feochromocytom, Cushingův syndrom aj.) mechanická (koarktace aorty) těhotenské hypertenze medikamentózní (sympatikomimetika, glukokortikoidy, perorální kontraceptiva) neurologická onemocnění (mozková apoplexie atd.) Sekundární hypertenze vyžaduje specifickou terapii. Použití antihypertenziv je dočasné, většinou málo účinné.

I. stadium - lehká hypertenze - bez orgánových změn. II. stadium - středně těžká hypertenze - postižení orgánů bez změny funkce: hypertrofie LK, benigní nefroskleróza, angiopathie až angiosclerosis hypertonica. III. stadium těžká hypertenze - závažné morfologické změny orgánů s výrazným poškozením jejich funkce: retinopatie až neuroretinopatie, kardiální či renální insuficience, typické je krvácení do CNS (prchavé parézy, afázie, amaurózy, ataxie až po demenci), hypertenzní encefalopatie, disekující aneurysma.

Levá komora je velmi zesílená (o více než 2 cm tloušťky), zbytek srdce není zvětšený.Je to typické pro srdce hypertonika

Levá komora srdeční je zesílená-pacient se středně těžkou po mnoho let neléčenou hypertenzí,vlákna myokardu podléhají hypertrofii

. Hypertenzní krize je těžká akutní forma s prudkým vzestupem TK na základě různých příčin (akutní glomerulonefritida aj.). Nemocný je vystaven nebezpečí např. akutního srdečního selhání či mozkové příhody

Diagnostika hypertenze anamnéza včetně rodinné fyzikální vyšetření,palpace a auskultace periferních tepen moč a močový sediment EKG glykémie,celkový cholesterol,oční pozadí,kreatinin,K,Na

Laboratorní vyšetření - rutinní Plazmatické hladiny: Glukóza Celkový cholesterol HDL cholesterol Triglyceridy Kys. močová Kreatinin Draslík Hemoglobin a hematokrit Rozbor moči EKG

Cíle léčby hypertenze snížení TK pod 140/90 mladí- pod 120-130/80 diabetici- pod 130/85 u ledv.insuf.- pod 130/80 izolovaná systolická- pod 140 postupně přes mezicíl 160mmHg

Nová ESH/ESC doporučení pro léčbu arteriální hypertenze 1. společná doporučení ESH/ESC Edukační, nikoliv striktně předepisující charakter Zaměřená na evropskou populaci: Homogenní Déle žijící Vysoká incidence KV onemocnění

Další doporučená vyšetření Echokardiografie Sonografie karotid (a stehenních tepen) C-reaktivní protein Mikroalbuminurie (základní test u diabetiků) Kvantitativní proteinurie Vyšetření očního pozadí (u těžké hypertenze)

Vliv některých léčiv na TK Léčiva Mech. účinku,příklady Zvýšení TK Interference s antihypertenzivy Sympatomimetika Dekongesce nosní sliznice ß2-mimetika ANO NE Námelové alkaloidy antimigrenika Ano Ne NSAIDs Retence Na a vody, inhibice vazodilatačních PG Orální kontraceptiva Receptory Psychofarmaka Chlorpromazin,tricyklika,IMAO EPO Zvýšení viskozity Pryskyřice Sníž.rezorpce Anabolika Retence Na a vody

Co snižuje léčba hypertenze? Výskyt a mortalitu na CMP- o 30-40% Na ICHS- o 20-25% Výskyt srdečního selhání – až o 50% Brání vzniku srdeční hypertrofie a může vést k její regresi Brání progresi hypertenze a vzniku maligní hyp Výskyt očních komplikací,nefroslerózy a diabetické nefropatie Brání vzniku disekujícího aneuryzmatu

Nefarmakologická léčba Doporučená režimová opatření: Zanechání kouření Snížení tělesné hmotnosti u osob s nadváhou a obezitou Snížení nadměrné konzumace alkoholu (muži do 30g/den, ženy do 20g/den) Dostatečná tělesná aktivita (30-45 minut, 3-4x týdně) Snížení příjmu soli do 5-6g/den Zvýšení příjmu ovoce a zeleniny, snížení celkového příjmu tuků, zejména nasycených Omezení léků podporujících retenci sodíku a vody (nesteroidní antiflogistika), sympatomimetik, kortikoidů a u citlivých žen eventuelně steroidní antikoncepci.

Doporučený denní příjem soli Méně než: 100 mmol sodíku 2,3 g sodíku 5,8 g soli (NaCl) nebo 1 lžička kuch.soli 2,300 mg sodíku = 1 káv.lžička soli

Úprava životního stylu. Tělesná aktivita Ke snížení TK se doporučuje : F I T Frekvence - 4-7x týdně Intenzita - střední Doba - 30-60 minut Typ kardiorespirační aktivity - rychlá chůze, jogging - kolo - „Non-competitive“ plavání Exercise should be prescribed as adjunctive to pharmacological therapy

Vliv změny životního stylu na krevní tlak u dospělých Intervence množství SBP/DBP Redukce kuchyňské soli 1.8g či 78 mmol/d -5.1 / -2.7 Redukce hmotnosti o jeden kilogram -1.1 / -0.9 Příjem alkoholu - 3.6 drinky/den -3.9 / -2.4 Aerobní cvičení 120-150 min/týden -4.9 / -3.7 Dietní model DASH dieta Hypertonik Normotonik -11.4 / -5.5 -3.6 / -1.8 Note: the extent of blood pressure change from each intervention should not be compared because the participants, the type and duration of intervention, and the basic design of the trials differed substantially. Applying the 2005 Canadian Hypertension Education Program recommendations: 3. Lifestyle modifications to prevent and treat hypertension Padwal R. et al. CMAJ ･ SEPT. 27, 2005; 173 (7) 749-751

DASH dieta Dietary Approaches to Stop Hypertension

Stimulace baroreceptorů- nová možnost léčby rezistentní hypertenze

Stimulace baroreceptorů Arteriální baroreceptory (synonymum-presoreceptory) jsou volná zakončení senzorických nervových vláken, která probíhají v nervus glossopharyngeus (receptory karotického sinu) a v nervus vagus (receptory aortálního oblouku) Díky mnohočetným kardiovaskulárním a renálním účinkům může baroreceptorový reflex vyvolat značný a protrahovaný pokles krevního tlaku. Na základě uvedených poznatků se již před několika desítkami let uskutečnily první terapeutické pokusy u pacientů s arteriální hypertenzí s cílem ovlivnit krevní tlak elektrickou stimulací nervů karotického sinu (baropacing).

Denervace ledvin- další nefarmakologická metoda Catheter‐based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof‐of‐principle ‐cohort study Henry Krum, Markus Schlaich, Rob Whitbourn, Paul A Sobotka, Jerzy Sadowski, Krzysztof Bartus, Boguslaw Kapelak, Anthony Walton, Horst Sievert, Suku Thambar, William T Abraham, Murray Esler Lancet 2009; 373: 1275–81

Závěry studie Conclusions In view of the increasing proportion of hypertensive patients who cannot tolerate pharmacologic treatment or are unresponsive to it, additional and alternative treatment options are clearly needed. Catheter‐based renal denervation using RF ablation causes substantial and sustained blood‐pressure reduction, without serious adverse events, in patients with resistant hypertension.

Salutary changes in the body begin within 20 minutes of smoking cessation, with benefits continuing over the long term. Within 20 minutes: BP decreases body temperature of hands/feet increases pulse rate drops Within 24 hours: risk for MI decreases Within 1 year: excess risk for CHD is half that of a person who smokes At 5 years: stroke risk is reduced to that of someone who has never smoked Within 15 years: CHD risk is similar to that of a person who has never smoked death risk almost that of someone who has never smoked American Lung Association. www.lungusa.org/site/pp.asp?c=dvLUK9O0E&b=33568.

RESPeRATE Nefarmakologická možnost léčby hypertenze

RESPeRATE Relaxační tóny sníží frekvenci dechu až na 10/min.

Proč hypertenzi léčit?

Hlavní cíl léčby pacientů s hypertenzí: nejen pouhé snížení TK dosažení max. snížení rizika KV chorob (snížení působení rizikových faktorů: kouření, dyslipidémie, obezita, metabolický syndrom, diabetes mell.) cílem je snížení KV a celk. mortality

IDEÁLNÍ ANTIHYPERTENZIVUM: 1) dostatečný antihypertenzní účinek u širokého spektra nemocných 2) kontrolu krevního tlaku v průběhu celých 24 hodin - pokud možno při jedné denní dávce 3) dostatečnou prevenci vývoje orgánových změn 4) minimum nežádoucích účinků 5) příznivé účinky na zpomalení aterogeneze 6) doložení efektu na pokles mortality a morbidity

Přehled antihypertenziv diuretika betablokátory vasodilatátory alfaadrenergní látky ACE-inhibitory AT1-antagonisté blokátory kalciových kanálů blokátory imidazolinových receptorů antagonisté endotelinových receptorů inhibitory reninu inhibitory vasopeptidáz

Diuretika-účinky pokles plasmatického volumu !!! pokles periferní cévní rezistence vasodilatace léky 1.volby….dávka!!!!!-studie SHEP-účinnost, studie HDFP-bezpečnost

Diuretika u hypertenze-zástupci thiazidy a podobná-HCHT,clopamid,chlorthalidon bez diuret.účinku- indapamid,metipamid kličková- furosemid, torasemid kaliumretenční- amilorid,triamteren,spironolakton

Diuretika-nežádoucí účinky deplece kalia snížení exkrece Ca poruchy glycidového metabolismu poruchy lipidového metabolismu anorexie nauzea zvracení fotosenzitivita alergie trombocytopenie retence kyseliny močové

Diuretika,přípravky Hydrochlorothiazid Urandil Crystepin Indap Hypotylin Furon….. Trifas-torasemid Amiclaran Moduretic Amicloton kombinace-s ACEI, BB,AT1

Britská doporučení-diskvalifikace betablokátorů

Betablokátory-kardioprotektivní účinky antiischemický- snížení srdeční práce antiarytmický- zvýšením fibrilačního prahu vlivem bradykardie se prodlužuje diastola a zlepší se koronární průtok

Mechanismus účinku BB-teorie účinek centrálně nervový inhibice periferní sympatické aktivity potlačení výdeje reninu zmenšení venózního návratu nastavení baroreceptorů stimul tvorby vasodilatačních prostaglandinů

Mechanismus účinku BB-pok. zvýšení produkce ANF blokáda presynaptických beta-receptorů vedoucí ke snížení uvolňování NA zmenšení presorické odpovědi na katecholaminy při stresu a námaze

Betablokátory-metabolické NÚL zvyšují triacylglyceroly,snižují HDL(více neselektivní) blok glykogenolytického úč.katecholaminů(neselektivní)=hypoglykémie

Volba betablokátoru v léčbě hypertenze staří KS či s ISA mladí NS ICHS,AIM ne se silnou ISA ICHS,AP vhodné více než jiné DM II. malé dávky KS, s ISA Těhotenství KS,alfa+beta bradykardie pod 50 s ISA srdeční selhání carv,bisop,metop ICHDK KS, s ISA,vasodil. Hyperliporoteinémie s ISA perioperační hyp. esmolol

Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních -blokátorů hod

Přímé vasodilatační látky působí na hladký sval cévy relaxace arteriol(dihydralazin,diazoxid,minoxidil),vén(nitroprusid) kombinace s BB kvůli reflexní tachykardii

Vasodilatancia-zástupci,materia medica dihydralazin-Nepresol inj.25mg minoxidil-Loniten-není již reg.,lokální formy(Regain,Neocapil…) nitroprusid sodný- Nipruss inf. diazoxid- Hyperstat inj.,Proglicem tbl. endralazin- Miretilan cps. kombinace- v SRN

Alfaadrenergní látky I.Alfa1-sympatolytika prazosin,doxazosin, terazosin,alfuzosin,tamsulosin II.Alfa2-centrální agonisté-alfamethyldopa,clonidin,guanfacin

Alfa-1-sympatolytika snížení cévní rezistence účinek není ovlivněn věkem,pohlavím,rasou indikace-do kombinace u středně těžké a těžké hypertenze další indikace-benigní hyperplázie prostaty

Alfa-2 centrální agonisté původně - blok dopa-dekarboxylázy dnes-mají metabolity(např.alfa-methylnoradrenalin),které vytěsňují NA z receptoru a tím brání NA ve stimulaci hladké svaloviny cév, navíc stimuluje alfa-receptory v CNS,čímž je potlačena výstupní sympatická informace z mozku

Alfaadrenergní látky,materia medica Prazosin-Deprazolin terazosin-Hytrin,Kornam doxazosin-Cardura,Zoxon,Kamiren tamsulosin-Omnic alfuzosin-Xatral Alfa-methyldopa-Dopegyt clonidin-Catapressan guanfacin-Estulic

Léčiva ovlivňující systém renin-angiotenzin-aldosteron Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) AT1-blokátory – blokátory AT1 receptoru pro AT-II -blokátory Nově: inhibice aktivity reninu (aliskiren)

ACE inhibitory-charakteristika,výhody remodelace srdce,cév-hypertrofie LK,srdeční selhání,stav po AIM,CMP nezhoršují metabolické poměry- DM,hyperlipoproteinémie v těchto případech jsou lékem volby!!!

Angiotensinogen NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser- Renin Angiotensin I Bradykinin NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH Converting enzyme (ACE) (Chimase) Angiotensin II NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Inactive Fragments Aminopeptidase Angiotensin III NH2-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH

Alternativní cesty vzniku angiotenzinu II angiotenzinogen renin nonreninové proteázy katepsin t-PA angiotenzin I chymáza CAGE ACE angiotenzin II

CAGE (chymostatin senzitivní AT-II generující enzym v cévách) ACEI neblokují lokální alternativní cesty syntézy AT-II chymasy (myokard) CAGE (chymostatin senzitivní AT-II generující enzym v cévách)  blokáda ACE prostřednictvím ACE-I není úplná !!! (př. v myokardiálním intersticiu jen 10-15 % AT-II vzniká působením lokálního ACE, většina vzniká vlivem chymasy) AT-II může vznikat i z angiotenzinogenu působením sérových proteas (katepsin)

ACEI-zástupci,dávky benazepril captopril enalapril lisinopril fosinopril perindopril erbumin perindopril arginin ramipril spirapril trandolapril imidapril 1x2.5mg- 2x10mg 3x12.5mg-3x50mg 2x5mg- 2x10mg 1x5mg - 1x20mg 2x2.5mg-2x20mg 1x 2mg- 1x 4mg 1x 5mg-1x 10mg 1x2.5mg-1x5mg 1x3mg-1x6mg 1x0.5mg-1x2mg 1x5mg-1x20mg

Sartany-antagonisté receptoru pro angiotensin II, typ AT1 brání vazbě AT II.na receptor,tlumí oběhové,renální,endokrinní a neurohumorální účinky AT II. NÚL-dobrá tolerance,ne kašel,angioedém,jinak viz ACEI od r.1995 k léčbě hypertenze podání vždy 1x denně bez ohledu na jídlo

Antagonisté AT II.-klinické účinky vasodilatace snížená hladina aldosteronu zvýšená aktivita plasmat.reninu zvýšená hladina AT II.v plasmě inhibice periferní sympatické aktivity pokles periferní rezistence

Antagonisté receptoru ATII Pharmacol Rev. 52:415,2000

Porovnání jednotlivých ATII antagonistů Lancet 355:637,2000

Bilogický poločas klinicky používaných AT1-blokátorů Telmisartan has a 24-h plasma half-life, which is the longest any ARB.1,2 The long plasma half-life ensures that the antihypertensive efficacy is maintained for the full 24-h dosing interval, including into the early morning hours. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000;355:637–645. Brunner HR. The new oral angiotensin II antagonist olmesartan medoxomil: a concise overview. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13–S16. Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637–645 Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13–S16

Antagonisté AT II.,zástupci losartan-Cozaar 50, Lozap 50, 12.5,Lorista 50mg,Lakea 50mg,Giovax Valsartan-Valsacor 80,160 candesartan- Atacand 8,16 telmisartan- Micardis 40,80 irbesartan- Aprovel 150,300 eprosartan-Teveten 400

Duální inhibitory ACE a NEP Omapatrilat- oproti ACEI modelově více snižuje TK a prodlužuje život, kašel ve stejné frekvenci, více flush a erytém studie OVERTURE, OPERA,OCTAVE VANLEV BMS sampatrilat, fasidotrilat

Inhibitory reninu protilátky peptidová analoga N-terminálního konce angiotensinogenu, tzv.“renin inhibující peptid“ neodštěpitelná analoga - remikiren, enalkiren(špatná biodostupnost p.o),proto 2.generace-zankiren

Aliskiren INHIBITORY RENINU Enalkiren Remikiren Zankiren Ciprokiren Inhibitory reninu jsou podobné molekule angiotensinogenu a kompetují s reninem jako substrát enzymů jeho biotransformace (falešné substráty). Enalkiren Remikiren Aliskiren Zankiren Ciprokiren SPP635 SPP1148

Firma Speedel- její inhibitory reninu

Inhibice plasm.reninové aktivity

Antihypertenzivní účinek

Speedel a rok 2008

Aliskiren fumarát RASILEZ®TEKTURNA®Novartis První orální inhibitor reninu Molekula měsíce června 2006 1xdenně, T/2=24 hodin Stejně účinný jako ARB či jiné skupiny antihypertenziv Zesiluje efekt ACEI,diuretik,Ca-antag. Od roku 1994 první nová skupina FDA- 3.6.2007- Tekturna®

Aliskiren-kinetika Absorpce- snížena příjmem vysoce tučného jídla Distribuce- steady state za 7-8 dní Biotransformace – CYP3A4 Eliminace- 25% nezměněno do moči Pozor na hyperkalémii !!!

Aliskiren-preskripční informace Dávkování 1x denně 150mg, možno zvýšit na 300mg vždy ve stejnou dobu potrava neovlivňuje účinek léčiva kombinuje se nejčastěji s HCTZ či ARB NÚL- průjem,angioedém www.tecturna.com

Wall Street Journal Gold Award For Innovation UBS Global New York 25 September 2007 Alice Huxley 96 at the heart of value creation™

Klin. zkoušky v roce 2007 Originator Disease Novartis SPP100 Registration US Originator Approved US Disease Identification Lead optimisation Lead Phase 0 Phase I Phase II Phase III Approved EU Novartis SPP100 Renin Inhibitor monotherapy Hypertension Hypertension Novartis SPP100+HCTZ Renin Inhibitor + diuretic Hypertension Novartis SPP100+valsartan Renin Inhibitor + ARB Hypertension Novartis SPP100+ramipriI Renin Inhibitor + ACE-I Hypertension Novartis SPP100+amlodipine Renin Inhibitor + CCB SPP100+HCTZ (fixed dose) Hypertension Novartis Renin Inhibitor + diuretic Diabetic Hypertension Novartis SPP100+ramipriI Renin Inhibitor + ACE-I Diabetic Nephropathy Novartis SPP100 Renin Inhibitor Left Ventricular Hypertrophy Novartis SPP100 Renin Inhibitor Heart Failure Novartis SPP100 Renin Inhibitor SPP100 + means co-administration with other drug

Novinky v prvním Q 2008

Fixní kombinace valsartan+aliskiren FDA schválila 17.září 2009 VALTURNA®Novartis 150/160mg nebo 300/320mg tbl.

Fixní kombinace amlodipin-aliskiren TEKAMLO® Novartis 150/5,150/10,300/5,300/10mg Schváleno FDA v srpnu 2010 Již dříve - Tekturna HCT

Fixní kombinace amlodipin,aliskiren,HCHT AMTURNIDE®Novartis 150 mg/5 mg/12.5 mg 300 mg/5 mg/12.5 mg 300 mg/5 mg/25 mg 300 mg/10 mg/12.5 mg 300 mg/10 mg/25 mg FDA – 20.12.2010

Další inhibitory reninu Remikiren- Hoffmann La Roche

Další inhibitory reninu-zankiren

Možnosti využití antihypertenzních vakcin na různých místech RAS

Angiotensin Therapeutic Vaccine (ATV)-firma Protherics Improving antihypertensive therapy through better compliance Higher preclinical antibody response with CoVaccine HT™ than for standard adjuvant used in previous studies New formulation contains novel CoVaccine HT™ adjuvant which has improved the immune response in non-clinical models Phase 2 study in ~120 patients started mid 2008 Double blind placebo-controlled Three I.M. injections 21 days apart Assessment of antibody response and effects on blood pressure (mean daytime diastolic BP at Week 8) Headline results expected H1 09 4000 CoVaccine HT™ Alhydrogel 0.236% 3500 3000 2500 Anti-AI IgG (ug/mL) 2000 1500 1000 500 10 20 30 40 50 60 Study day

Britové objevili unikátní vakcínu na vysoký tlak Přidáno: 29.06.07 13:54 Jen tři injekce stačí ke zvládnutí vysokého krevního tlaku, což je problém, s nímž v Česku zápasí třetina dospělých. Novou vakcínu, která může zachránit milióny životů, vyvinuli podle listu Daily Mail vědci z farmaceutické firmy Protherics v anglickém Cheshiru. Vakcína využívá jeden z proteinů v lidském těle k likvidaci hormonu angiotensin, který zužuje cévy a tím zvyšuje krevní tlak. Protein stimuluje imunitní systém, který pak ničí problematický hormon. „Mohlo by to zachránit lidi před životně nebezpečnými komplikacemi, jako jsou infarkt nebo mrtvice,“ řekl doktor Andrew Heath z firmy Protherics. V Česku je vysoký tlak příčinou asi pětiny infarktů a má na svědomí tisíce životů ročně. Na rozdíl od jiných léků proti vysokému tlaku má vakcína prý jen málo vedlejších účinků, a firma navíc už vyvíjí její zlepšenou verzi. V ideálním případě by měl pacient dostat v odstupu jednoho až dvou týdnů příslušnou injekci. Poté by měl co půl roku až rok dostat další dávku, aby tlak zůstal na potřebné úrovni. Nový přípravek by se měl objevit na trhu do pěti let.

Blokátory kalciových kanálů interferují se vstupem Ca iontů do buňky snižují TK systémovou vasodilatací nevyvolávají ortostatickou hypotenzi nepodporují retenci Na a vody metabolicky neutrální nevedou k bronchokonstrikci vedou k regresi hypertrofie LK

Klasifikace Ca-blokátorů-chemické hledisko Dihydropyridniny - 1.generace-nifedipin-nižší vasoselektivita,kratší účinek 2.generace-vysoká vasoselektivita,delší účinek-felodipin,isradipin,nisoldipin,nitrendipin,nilvadipin, nimodipin 3.generace-antiaterogenní působení,pomalý nástup, dlouhé trvání účinku amlodipin,lacidipin,lerkarnidipin,manidipin,barnidipin, benidipin diltiazem verapamil

Ca-blokátory -přípravky Nifedipin- Cordipin XL Nitrendipin-Lusopress,Unipress,N.Ratiop Lacidipin-Lacipil Isradipin-Lomir SRO Felodipin-Plendil,Presid,Auronal… Amlodipin-Zorem,Agen,Orcal……. Barnidipin-Vasexten Manindipin- Manyper

Blokátory imidazolinových receptorů místo působení- laterální retikulární jádro v prodloužené míše-imidazolinový receptor odlišný od alfaadrenergního I1,I2-receptory, I1 v CNS a ledvinách tím i dvě místa působení léčiv

I 1-antagonisté-farmakologické vlastnosti snížení stimulace srdce sympatikem snížení stimulace cév sympatikem snížení sympatické stimulace skrece reninu snížení stimulace ledvin sympatikem pokles sekrece vasopresinu

I 1-antagonisté,zástupci moxonidin-Cynt,Physiotens,Moxostad rilmenidin- Tenaxum 1mg

Blokátory endotelinových receptorů endoteliny ET-1, ET-2, ET-3 - 21 AK, ET-1- nejsilnější vasokonstriktor - hladina roste při srdečním selhání receptory ETa, ETb možnost zásahu- inhibice ECE - antagonizace na ETa,ETb

Neselektivní blokátory ET-1 receptorů bosentan- studie REACH- přerušena pro hepatotoxicitu, 15% 3x vyšší jat.testy, p.o. - TRACLEER, Actelion - nová indikace-plicní hypertenze tezosentan - duální inhibitor ETA i ETB - Roche,Genentech,Actelion - studie RITZ 2 VALETRI Actelion inj.i.v.

Selektivní blokátory ETa receptorů darusentan- Knoll, Aventis ETa- stimulace vede k vasokonstrikci, jeho blok k vasodilataci, u ETb naopak perspektiva v léčbě městnavého srdečního selhání sitaxsentan enrasentan, studie ENCOR

DARA- dual action receptor inhibitors Inhibují jak angiotensin II, tak endotelin A První látka – PS 433540, firma Pharmacopeia,později Ligand Nový lék v léčbě hypertenze „pracuje za dva“ titulek z Medical Tribune č.18/2008 Nová účinná látka, jež blokuje receptory angiotensinu a endotelinu, které podle současné teorie hrají úlohu v rozvoji hypertenze, dokáže redukovat krevní tlak se stejným efektem jako kombinační terapie. O výsledcích klinické studie přípravku s pracovním názvem PS433540 – prvního přípravku v nové třídě duálních antagonistů angiotensinového a endotelinového receptoru – referovali kalifornští lékaři na nedávném zasedání American Society of Hypertension. 

DARA-charakteristika In February 2009, Ligand announced positive preliminary results from the Phase IIb study for PS433540, the first-in-class Dual Acting Receptor Agonist (DARA) that targets the angiotensin and endothelin receptors. In May 2009, Ligand presented DARA Phase IIb results at the American Society of Hypertension Annual Meeting. Both the 400 mg and 800 mg doses of DARA produced statistically significant better blood pressure control than irbesartan, a current standard of care. The 261-patient, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled study evaluated safety and efficacy at three different doses in subjects with Stage 1 and Stage 2 hypertension over 12 weeks of treatment. PS433540 was found to be safe and well tolerated and demonstrated statistically significant greater reductions in blood pressure than placebo. The high dose of PS433540 produced a statistically significantly greater reduction in blood pressure than the active comparator, irbesartan which was tested at its highest approved dose.

DARA,irbesartan,Eta -B,C,D jsou DARA -A,E- jsou ETa

Struktura a účinek

Logické kombinace Diuretika b-blok CCB ACE inhibitor a-blok - ü          -   ü b-blokátor   ü* a-blokátor * Verapamil + beta-blocker = absolute contra-indication    

Možnosti kombinací různých tříd antihypertenziv diuretika AT1 blokátory BKK betablokátory ACEI  - blokátory

Kombinace základních antihypertenziv Thiazidová diuretika Ca blokátory ACE inhibitory nebo AT1 blokátory β-blokátory

Účinné a dobře snášené kombinace antihypertenziv Diuretikum + betablokátor Diuretikum + ACEI / AIIA BKK–DHP + betablokátor BKK + ACEI / AIIA BKK + diuretikum -blokátor + betablokátor V případě potřeby lze využít i další kombinace (3 – 4 antihypertenziva)

;

Perspektivy antihypertenziv : výrazný potenciál růstu spotřeby antihypertenziv (v ČR je účinně léčena jen pětina hypertoniků) bude pokračovat trend nižších dávek v kombinaci perspekt. růstu ve sk. inhib. RAA a BKK z důvodu: příznivého metabol. efektu (ACE-I, sartany, BKK) účinků nezávislých na TK:  mort./morb. při ICHS či po iktu, progrese nefropatie,  fibril. síní,  výsk.DM (ACE-I, event. sartany) potenciace efektu statinů na mort./morb. (BKK) nejlepší snášenlivosti a nízké ceny v ČR (sartany)

Výskyt a kontrola hypertenze v ČR vyšetřeno 3325 (100%) hypertenze 1241 (37.3 %) normotenze 2084 nediagnostikovaná 414 diagnostikovaná 827 (66.6 %) léčená 625 (50.4 %) neléčená 202 dobře kontrolovaná 240 (19.3 %) špatně kontrolovaná 385

náklady na antihypertenzíva – cca 4 000 Kč/rok, max 4 OOO Kč/rok minim náklady na antihypertenzíva – cca 4 000 Kč/rok, 3 mil. hypertoniků v ČR při předpokladu dosažení 70-80% proléčenosti populace hypertoniků, lze persp. očekávat náklady na antihypertenzíva v ČR kolem 10 miliard Kč/rok skutečnost: 5 miliard Kč/rok

Sartany: vzrůst spotřeby o 35% Je takový růst racionální? ANO nejlépe tolerovaná skupina antihypertenziv (o 42% méně NÚ proti ACE-I) větší adherence k léčbě (pro ACE-I 68%, pro sartany 79%) sartany jsou lépe tolerovány NE větší antihypertenzní efekt ACE-I efekt na pokles mort./morb. při ICHS či po iktu je u ACE-I výrazně lépe dokumentován výrazně lepší efekt ACE-I v indikaci léčby chron. srdeční nedostatečnosti ACE-I jsou v řadě indikací účinnější

Patofyziologie hypertenze v těhotenství Poškození endotelu hormon. vlivy – endotel. dysfunkce s nadprodukcí presorických látek (endotelin) a nedostatečnou produkcí vazodilatačních látek – vznik vazospasmů

Definice hypertenze v těhotenství TKs >= 140 mmHg, TKd >= 90 mmHg Vzestup TKs o 25 mmHg nebo vzestup TKd o 15 mmHg proti hodnotám před početím nebo v 1. trim. Je-li ve 2. trim. TKd > 75 mmHg a ve 3. trim. TK > 130/85 mmHg – častější sledování Hodnoty nad 140/90 a zvláště 160/110 jsou spojeny s nepříznivou prognozou pro matku i novorozence, zvl. při současné proteinurii (>300mg/24hod)

Klasifikace A. Preexistující hypertenze – předcházející graviditu nebo dg. před 20. týdnem těh., přetrvává déle než 42 dní po porodu 1. esenciální 2. sekundární

B. Gestační hypertenze – vzniká v průběhu těh. , nejčastěji po 20 B. Gestační hypertenze – vzniká v průběhu těh., nejčastěji po 20. týdnu, většinou vymizí do 42 dnů po porodu 1. Bez proteinurie 2. S proteinurií – odpovídá dřívější definici preeklampsie

Preeklampsie multisystémové onemocnění nejasné etiologie Hypertenze a významná proteinurie (více než 2g/24hod) Vznik po 20. týdnu těh. – častěji u primigravid, vícečetného těhotenství, pozit. rodinné anamnézy, DM, onem. ledvin, preexist. HT

Eklampsie Výskyt křečí v důsledku hypertenzní encefalopatie Th.: oddálení porodu, léčba křečí (MgSO4, při neúspěchu benzodiazepin i.v.), parenterálně antihypertenziva, korekce vnitřního prostředí

Léčba hypertenze v laktaci Všechna antihypertenziva se vylučují do mateřského mléka, většina z nich ve velmi nízkých koncentracích Výjimka – betablokátory (kromě propranololu) a nifedipin, které se vyskytují v obdobných koncentracích jako v plazmě Kojení se nepřerušuje, u betablokátorů se sleduje i TF novorozence, při bradykardii snížení dávky nebo záměna za jinou lékovou skupinu

Hypertenze v těhotenství Farmakoterapie přímé vasodilatátory alfametyldopa BB s ISA a kardioselektivní Ca antagonisté- verapamil,diltiazem diuretika-jen u masivních otoků a edému plic magnesium sulphuricum ACEI-kontraindikace !!!

Osvětová publikace pro veřejnost Download at www.hypertension.ca

Edukace pacientů a jejich rodin o jejich nemoci Useful patient information can be obtained in recent publications from the Canadian Hypertension Society. Available by order from CHS Secretariat
Canadian Hypertension Society
 Tel: 613-533-3299, Fax: 613-533-6927 E mail: HYPERTENSION@QUEENSU.CA
 . Coming soon to bookstores near you.

Výzva k vyšší zodpovědnosti pacienta

www.hypertensiononline.com www.hypertension.cz Internetové zdroje www.hypertension.cz www.hypertensiononline.com www.medicalnewstoday.com/sections/hypertension

Děkuji Vám za trpělivost a pozornost!