Mnohočetný myelom-studie CEMGS 1 MUDr. Marek Wróbel Onkologické centrum J.G.Mendela Nový Jičín

Úvod a cíl studie Mezinárodní multicentrická studie Určena pro dosud neléčené pacienty nevhodné k zařazení do transplantačního programu v indukční a udržovací fázi Hlavní zadavatel prof. Ludwig University Hospital Wien Aktivace studie od 1.7.2004 Primární cíl: čas do progrese onem., odpověď na léčbu Sekundární cíl: přežívání, toxicita léčby, kvalita života pacientů, délka trvání léčebné odpovědi

Léčebné schéma protokolu studie Nová dg. mnohočetného myelomu Thalidomide 200/300/400mg p.o. (užití večer inic. 200mg co 14 dní se zvyšuje o 100mg do max. dávky 400mg Dexametason 40mg p.o. 1.- 4., 15.-18. den liché cykly 1.- 4. den sudé cykly Melphalan 0.25mg/kg p.o. Prednison 2mg/kg p.o. 1.- 4. den cyklu 1x měsíčně Zometa Zhodnocení léčebné odpovědi randomizace Intron A 3MIU s.c. 1x měsíčně Zometa Thalidomide 200mg p.o. Intron A 3MIU s.c. 1x měsíčně Zometa

Vstupní kritéria I Pac. s mnohočetným myelomem IgG, IgA, IgD, IgE, IgM (kromě M. Waldenoström), B-J forma se sekrecí kappa nebo lambda lehkých řetězců nebo nesekreční forma onemocnění Pac. musí splňovat dvě ze tří Ossermanových kritérií Přítomnost M komponenty Infiltrace KD plasmatickými buňkami > 10% Osteolytická kostní ložiska

Vstupní kritéria II WHO perfomance status 0,1,2 nebo 3 Žádná předcházející léčba MM Stadium II nebo III dle Durieho- Salmona Očekávaná doba přežití alespoň 3 měsíce Horní věková hranice není určena Minimálně 2 týdny po velkém chirurgické výkonu před vstupem do studie Ženy sterilizovány hysterektomií, nebo bilat. ligací tubae uterinae nebo alespoň rok po menopause

Vstupní kritéria III Pacient musí mít podepsán informovaný souhlas Leukocyty > 3.0 x 109/l Trombocyty > 100 x 109/l, event. nižší jestliže jsou sníženy kvůli myelomové infiltraci Bilirubin < 34 μmol/ml AST, ALT, ALP < než trojnásobek normy Pacient musí mít podepsán informovaný souhlas

Kritéria pro nezařazení pacientů I Extramedulární plasmocytom nebo solitární plasmocytom, MGUS, MM IgM bez osteolytických ložisek, doutnající myelom, Perfomance status – WHO 4 (kromě paraplegie) Předcházející léčba MM- chemoterapie, kortikoidy, imunomodulační léky, antiangiogenní nebo jiné výzkumné léky

Kritéria pro nezařazení pacientů II Preexistující těžká periferní neuropatie Městnavé srdeční selhání NYHA III, IV Mentální nebo psychiatrická nezpůsobilost, nespolupráce Akutní infekce vyžadující systémové podávání ATB Další primární malignita , pokud není v remisi v posledních 3 letech Špatně léčitelné další onem. (DM, glaukom) Ženy, které mohou otěhotnět V případě těžké renální insuficience (clearence kreatininu < 30ml/min, krea ≥350μmol/l) léčba Zometou odložena do úpravy renálních funkcí

Vyřazení pacientů během studie Progrese onem. po minimálně 2 cyklech Vážné alergické reakce na léky používané ve studii ( anafylaktický šok, angioedém) Další léčba jinou chemoterapií Těhotenství Vážné nežádoucí účinky léčby Nespolupráce, ukončení léčby pacientem Opakovaná a trvalá toxicita gr. III/IV dle WHO ( kromě alopecie a asymtomatické hematologické toxicity)

Vyšetření během indukční fáze vstup 15.den 1.Den dalšího cyklu Konec posledního cyklu Anamnesa, váha, vitální funkce X Stadium onemocnění Fyzikální vyšetření Těhotenský test u žen Perfomance status Test kvality života Nežádoucí účinky léčby Další medikace Hematologické testy Biochemická vyšetření (+3ml ) Vyšetření moče ( +3ml pro další výzkum) Elfo moče Elfo séra Kvantifikace M komponenty Imunoelektroforesa séra Imunoelektroforoesa moče Vyšetření kostní dřeně RTG skeletu 5ml KD a 20ml PK pro další výzkum

Vyšetření během udržovací fáze vstup Každých 8 týdnů Ukončení studie Stadium onemocnění X Fyzikální vyšetření Perfomance status Test kvality života Nežádoucí účinky léčby Další medikace Hematologické testy Biochemická vyšetření (+3ml navíc) Vyšetření moče (+3ml pro další výzkum) Elfo moče Elfo séra Kvantifikace M komponenty Vyšetření kostní dřeně RTG skeletu 5ml KD a 20 PK pro další výzkum Přežívání ( survival)

Soubor vyšetření Anamnéza a fyzikální vyšetření Zařazení do KS dle Durieho-Salmona Perfomance status dle WHO Test kvality života EKG RTG skeletu (lebka, C, Th, LS páteř, ramena, pánev, humery, femury)

Laboratorní vyšetření I Hematologický panel: hgb, trombocyty, leukocyty, diferenciální rozpočet 20ml PK pro další testy ( při vstupu a ukončení studie) Biochemie: Ca, kreatinin, AST, ALT, ALP, LDH, GMT, celková bílkovina, albumin, kyselina močová, glu, CRP, B2mikroglobulin Elfo séra (nephelometricky pro kvantifikaci M komp.) Imunoelektroforesa séra Ig v séru kvantitativně (+3ml séra pro další výzkum- odběr na počátku cyklu)

Laboratorní vyšetření II Vyšetření moče: Elektroforesa (kvantifikace lehkých řetězců) Imunoelektroforesa moče, glu ( 3 ml pro další výzkum- odběr na počátku cyklu) Kostní dřeň: množství plasmatických buněk - % celularita - % (5ml KD pro další výzkum- na počátku a při ukončení studie-odběr do heparinu)

Randomizace studie Randomizace - centrálně v Central European Myeloma Study Group Randomization Center Registrace a souhlas s léčbou budou odeslány faxem Vstupní vyšetření a požadované odběry musí být provedeny během 14 dní před zahájením studie, Udržovací fáze:pokud je dosaženo CR, NCR,VGPR, PR, MR nebo SD Celková délka studie 24 měsíců, Thalidomid a Zometa v rámci studie zdarma

Terapie - indukční fáze Melphalan 0.25mg/kg p.o. Prednison 2mg/kg p.o. 1.- 4. den cyklu Zometa 1x měsíčně Až 9 cyklů Thalidomide 200/300/400mg p.o. (užití večer inic. 200mg co 14 dní se zvyšuje o 100mg do max. dávky 400mg) Dexametason 40mg p.o. 1.- 4., 15.-18. den liché cykly 1.- 4. den sudé cykly Zometa 1x měsíčně Až 9 cyklů

Terapie - udržovací fáze Intron A 3 mil.IU 3x týdně s.c. Zometa 1x měsíčně Thalidomide 200mg p.o. Intron A 3mil.IU 3xtýdně s.c. Zometa 1x měsíčně

Hodnocení léčebné odpovědi Indukční fáze- cyklus / 28 dní, (max. 9 cyklů) Hodnocení indukční fáze nejdříve po 2 cyklech, pak na konci každého dalšího cyklu Kritéria odpovědi musí být ověřena ve 2 následných vizitách s odstupem min. 4 týdnů (minimálně 2 cykly, max.9 cyklů) CR, NCR, VGPR po posledních 2 cyklech, pak podat ještě 3 další cykly PR, MR- celkem 9 cyklů SD min. 4 max. 9 cyklů PD po posledních 2 cyklech, přerušení léčby Udržovací fáze - pokud je dosaženo: CR, NCR, VGPR, PR, MR nebo SD Udržovací fáze přerušena při relapsu a progresi

Definice léčebné odpovědi používaná ve studii CR - kompletní remise NCR - remise blízká kompletní remisi VGPR - velmi dobrá parciální remise PR - parciální remise MR - minimální odpověď SD - stabilní onemocnění PD - progrese onemocnění nebo relaps

Kompletní remise- CR vymizení M komponenty v séru vymizení M komponenty v moči při sběru za 24 hod. normalizace kostní dřeně normokalcémie

Remise blízká kompletní remisi- NCR pokles M komp v séru na 10% a méně původní hodnoty pokles M komp. v moči na 10% a méně původní hodnoty ( při sběru za 24 hod.) celkové množství paraproteinu v moči je pod 200mg/24hod počet plasmocytů v kostní dřeně musí klesnout na 10% a méně původní hodnoty (definováno při histologickém vyšetření KD- u nesekrečního typu myelomu) normokalcémie

Velmi dobrá parciální remise - VGPR hodnota M komp. v séru je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty hodnota M komp. v moči ( při B-J typu myelomu) je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty, celková hodnota M komp. v moči je pod 200mg/24 hod. infiltrace KD plasmocyty je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty normokalcémie není progrese lytických kostních lézí

Parciální remise - PR hodnota M komp. v séru je nižší než 50% původní hodnoty, ale vyšší nebo rovna 25% původní hodnoty ( na 4 týdny nebo déle) hodnota M komp v moči > 25%, ale < 50% původní hodnoty ( při B-J formě myelomu) počet plasmocytů v kostní dřeni > 25%, ale < 50% původních hodnot hodnota hgb > 100 g/l ( bez substituce ery masami) normokalcémie velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat

Minimální odpověď na léčbu ( MR) hodnota M komp. v séru > 50%, ale < 75% původní hodnoty ( na 4 týdny a déle ) hodnota M komp. v moči > 50%, ale < 75% původní hodnoty pokles počtu plasmocytů v kostní dřeni > 50%, ale < 75% původní hodnoty hodnota hgb > 100 g/l ( bez substituce) normokalcémie velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat

Stabilní choroba (SD) hodnota M komp. v séru osciluje mezi –25% a + 25% původní hodnoty množství lehkých řetězců v moči osciluje mezi –25% a + 25% původní hodnoty velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat

Progrese onemocnění nebo relaps je definována při splnění alespoň 1 kritéria při 2 kontrolách v průběhu posledních 4 týdnů (při indukční terapii) vzestup hodnoty M komp. v séru nad 25% původní hodnoty (M komp kvantitativně se musí zvýšit alespoň o 5 g/l) vzestup hodnoty M komp. v moči nad 25% původní hodnoty( M komp kvantitativně se musí zvýšit alespoň o 200mg/24 hod) nárůst lytických ložisek o 50% oproti původní velikosti, nález nových lytických lézí u nesekrečního myelomu: hyperkalcémie, vzestup B2M o více než 50%, nárůst lytických ložisek o 50%, nárůst plasmocytů v kostní dřeni o více než 50% původní hodnoty

Zometa- dávkování a nežádoucí účinky kyselina zolendronová, bifosfonát 4mg + FR 100ml – aplikace v 15 min. trvající infúsi podávání 1x za 28 dní během indukční a udržovací terapie (celkem 24 měsíců) v případě těžké renální insuficience (clearence kreatininu < 30ml/min, krea ≥350μmol/l) - léčba Zometou odložena do úpravy renálních funkcí před každou aplikací vyšetření kreatininu v séru podat pokud krea < 124 μmol/ml (při vzestupu o 44μmol/ml další podání odložit dokud kreat. nepoklesne na hodnoty max. vyšší o 10% původní hodnoty) kreat > 124μmol/ml pak při vzestupu o 88μmol/ml opět dávkování odložit

Melphalan- dávkování podávání 0.25mg/kg p.o. 1.- 4. den terapie kontrola KO také mezi 19.-22. dnem každého cyklu u pac. starších 65 let redukce dávky v 1. cyklu na 75% vypočtené dávky Hematologická toxicita: redukce dávky: (na 75% při WHO 2.st.,na 50% při WHO 3.st a při toxicitě dle WHO 4.st. přerušení terapie) interval mezi cykly může být prodloužen až na 6 týdnů Renální toxicita: clearance kreat. < 60ml/min redukce dávky o 40% clearence kreat. < 25ml/min redukce dávky o 70%

Thalidomid- dávkování a nežádoucí účinky antiangiogenní, imunomodulační efekt efekt léčby většinou po 3 měsících terapie iniciální fáze: 200mg p.o. večer, zvyšovat co 14 dní do max. dávky 400mg (není-li toxicita) udržovací fáze: 200mg p.o. denně, minimální dávka při nežádoucích účincích 50mg NÚ: tlumivý efekt-ospalost, vyčerpanost (podávání večer) periferní neuropatie (brnění, necitlivost), rash (makulopapulosní exantém), zácpa, závratě, leukopenie

První výsledky studie Léčebná odpověď Thalidomid+ dexametason Melphalan+ prednison CR 18% 4% NCR 12% 11% VGPR 15% PR 28% MR 21% Dosud 116 pacientů, věk 72 let ( medián) KS I 5%, KS II 47%, KS III 59%