Kongenitální adrenální hyperplázie Jiřina Zapletalová Dětská klinika LF UP a FN Olomouc

Kongenitální adrenální hyperplázie (CAH, AGS) Porucha tvorby hormonů nadledvin Úplné nebo částečné chybění enzymů účastnících se adrenální steroidogeneze enzym P450c21 (21- hydroxyláza) 90% (CYP21, 6p21.3) enzym P450c11 (11β-hydoxyláza) 5% (CYP11B1, CYP 11B2, 8q21-q22) ostatní enzymy: HSD3B, P450c17 , P450c11as (5%) deficit glukokortikoidů (případně mineralokortikoidů) nadbytek androgenů

Schéma steroidogeneze v kůře nadledvin

CAH-epidemiologie AR dědičná porucha Klasická forma (1: 10.000-15.000) prostá virilizující, simple virilising (SV) – 25% se solnou ztrátou, salt wasting (SW) – 75% (V ČR – 750 pacientů s klasickou formou CAH) Neklasická forma (1:1000?, 1:100?) pozdě manifestní, late onset (LO)

Diagnostika CAH I (klasická forma) Novorozenec ženského pohlaví (46,XX) Diagnóza obvykle snadná – různý stupeň virilizace zevního genitálu (Prader I-V) (pozor na Prader V – zevní genitál kompletně mužský, nehmatná testes) Novorozenec mužského pohlaví (46,XY) Projevy androgenní stimulace zevního genitálu nemusí být nápadné (větší penis, pigmentace skrota) Může uniknout včasné diagnostice Hrozí nepoznaný metabolický rozvrat Vysoká hladina adrenálních androgenů (17-OHP, A-dionu, testosteronu) a ACTH Hyperplázie nadledvin při USG (příp.CT) vyšetření

Dívka s CAH - klasická forma závažná virilizace zevního genitálu (Prader V)

Diagnostika CAH II (neklasická forma – late onset, LO) Dívky – heterosexuální předčasná puberta adrenarché, akné, urychlení růstu a kostního věku Chlapci – izosexuální předčasná puberta zvětšení penisu, pigmentace zevního genitálu, pubické a axilární ochlupení, akné, urychlení růstu a kostního věku testes drobná, neodpovídají stupni pubertálního vývoje! Zvýšený 17-0HP, A-dion (nebo testosteron) po podání ACTH

CAH - neklasická forma (předčasná pseudopuberta) Dívka (vlevo, stáří 5 let) a chlapec (7 let) s neklasickou (pozdě manifestní) formou CAH

Diagnostika CAH III Novorozenec Starší dítě urgentní stav rychlé laboratorní vyšetření (biochemie, 17-0HP, A-dion, DHEAS) zobrazovací vyšetření (USG, příp. CT nadledvin) karyotyp, příp. DNA analýza specializovaný tým podrobná informace rodičům Starší dítě totéž, co u novorozence –ale nutno vyloučit androgenně aktivní tumor

Kam mizejí chlapci s CAH??? CAH – autosomálně recesivní dědičnost Obě formy CAH: poměr dívky:chlapci = 2,3 (?) CAH se solnou ztrátou: dívky:chlapci= 2,6 manifestace v prvních týdnech života správná dg. a adekvátní léčba je podmínkou přežití ztráta pacientů mužského pohlaví, kteří umírají v metabol. rozvratu bez zjištění diagnózy (až 60%) Novorozenecký screening ( v ČR od podzimu 2006)

Novorozencký screening CAH deficit 21 – hydroxylázy stanovení hladiny 17-OHP metoda suché kapky (48-72 hodin věku) Národní referenční laboratoř pilotní studie od ledna 2001 i v ČR (Praha-Vinohrady) novorozenci s nízkou por. hmotností mohou mít falešně vyšší hodnoty 17-OHP Včasná diagnóza - snížení mortality a morbidity

Léčba CAH (substituční ne farmakologická!) Glukokortikoidy: Novorozenec Hydrokortizon >25 mg/m2/d Dětský věk a puberta Hydrokortizon 10-15 mg/m2/d (nebo ekvivalentní dávka jiného glukokortikoidu) Po ukončení tělesného růstu Prednison (2-4 mg/m2/d nebo 1/5 dávky HC) Dexametazon (0,25-0,375 mg/m2/d) Mineralokortikoidy: Fludrokortison 0,05-0,2 mg/d Stres – zvýšení dávky glukokortikoidů 2-3x

Kontrola léčby CAH tělesný vývoj vč. kostního zrání, TK biochemický profil (Na, K, Cl) hormonální hladiny: 17-OHP, A-dion, testosteron, renin ACTH Úprava dávky glukokortikoidů a mineralokortikoidů

Chirurgická léčba dívek s CAH normální vzhled zevního genitálu fyziologická funkce močového ústrojí zabezpečení adekvátního sexuálního života a reprodukce první korekční operace do roku věku (klitoroplastika) kompletní úprava urogenitálního sinu (časná a pozdní vaginoplastika)

Prenatální léčba CAH Indikace: Vlastní sourozenec nebo prvostupňový příbuzný s klasickou formou CAH Dostupnost rychlého genetického vyšetření. Stáří plodu < 9. týden gestace Předpoklad spolupráce (compliance) pacientky Rizika pro matku: hypertenze, obezita, gestační diabetes

Prenatální diagnostika a léčba CAH hCG pozit. Dexametazon 20 ug/kg před 9. týdnem gestace koncepce 5 9.-11.týden chlapec 10 CVS-karyotyp stop DNA analýza stop 15 chlapec zdravá dívka amniocentéza 15.-18.týden stop 20 stop DNA analýza zdravá dívka 30 40 tý gestace léčba zabránila virilizaci u více než 85% děvčátek s CAH