v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu Erlotinib (Tarceva ) v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu TM

Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Intracelulární část Transaktivace Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras JNK Abl PI3K Akt MAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

Výsledky aktivace HER1/EGFR Tarceva znemožňuje fosforylaci a tím blokuje celou další kaskádu Extracelulární část Intracelulární část Transaktivace Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras JNK Abl PI3K Akt MAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

Výsledky aktivace HER1/EGFR Tarceva znemožňuje fosforylaci a tím blokuje celou další kaskádu Extracelulární část Intracelulární část Transaktivace Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras JNK Abl PI3K Akt MAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Intracelulární část Transaktivace Mutovaný gen  inhibice apoptózy Léčba TK inhibitorem  apoptóza  regrese nádoru Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras JNK Abl PI3K Akt MAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Nemutovaný gen  zvýšená proliferace Léčba TK inhibitorem  zastavení proliferace  prodloužení doby do progrese a přežití (bez regrese nádoru) Intracelulární část Transaktivace Mutace genu  inhibice apoptózy Léčba TK inhibitorem  apoptóza  regrese nádoru Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras JNK Abl PI3K Akt MAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

Erlotinib v léčbě NSCLC Výsledky studií fáze III: TALENT TRIBUTE BR.21

Studie TALENT a TRIBUTE TALENT: gemcitabin + cisplatina + erlotinib/placebo, n = 1 137 TRIBUTE: karboplatina + paklitaxel + erlotinib/placebo, n = 1 079 TALENT TRIBUTE Erlotinib Placebo Četnost odpovědí (%) Medián přežití (měsíce) 31,5 9,9 29,9 10,2 21,5 10,8 19,3 10,6 1-leté přežití (%) 41 42 47 44 Závěr: přidání erlotinibu k chemoterapii v 1. linii nevedlo k zlepšení výsledků

Studie BR.21 – schéma studie Věk  18 let Potvrzený NSCLC stádia IIIB / IV PS 0, 1, 2, 3 Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění 1 nebo 2 linie předchozí chemoterapie EGFR pozitivita nevyžadována Bez předchozí léčby inhibitory EGFR Bez nekontrolovaných mozkových metastáz EGFR pozitivita nevyžadována Randomizace 150 mg Tarceva Placebo 2:1

BR.21- Charakteristika souboru Tarceva N = 488 Placebo N = 243 Medián věku (roky) 62 59 Ženy (%) 35 34 PS 0 / 1 (%) 13 / 52 14 / 54 PS 2 / 3 (%) 26 / 9 23 / 9 Adenokarcinomy (%) 50 49 Počet předchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 Odpověď na předchozí chemoterapii CR/PR 40 SD 39 PD 21 Měřitelné onemocnění (%) 88 87

BR.21- Charakteristika souboru Tarceva N = 488 Placebo N = 243 Medián věku (roky) 62 59 Ženy (%) 35 34 PS 0 / 1 (%) 13 / 52 14 / 54 PS 2 / 3 (%) 26 / 9 23 / 9 Adenokarcinomy (%) 50 49 Počet předchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 Odpověď na předchozí chemoterapii CR/PR 40 SD 39 PD 21 Měřitelné onemocnění (%) 88 87

BR.21- Charakteristika souboru Tarceva N = 488 Placebo N = 243 Medián věku (roky) 62 59 Ženy (%) 35 34 PS 0 / 1 (%) 13 / 52 14 / 54 PS 2 / 3 (%) 26 / 9 23 / 9 Adenokarcinomy (%) 50 49 Počet předchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 Odpověď na předchozí chemoterapii CR/PR 40 SD 39 PD 21 Měřitelné onemocnění (%) 88 87

BR.21- Charakteristika souboru Tarceva N = 488 Placebo N = 243 Medián věku (roky) 62 59 Ženy (%) 35 34 PS 0 / 1 (%) 13 / 52 14 / 54 PS 2 / 3 (%) 26 / 9 23 / 9 Adenokarcinomy (%) 50 49 Počet předchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 Odpověď na předchozí chemoterapii CR/PR 40 SD 39 PD 21 Měřitelné onemocnění (%) 88 87

Výsledky - odpověď na léčbu Studie BR.21 Výsledky - odpověď na léčbu

BR.21 Odpověď na léčbu Měřitelné onemocnění N = 638 Tarceva N = 427 Placebo N = 211 % CR 1 < 1 % PR 8 % CR + PR 95% interval spolehlivosti 9 6,4 – 12,0 0,1 - 3,4

BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách Podskupina RR p Ženy 14,4 % 0,0065 Muži 6,0 % Adenokarcinom 13,9 % Dlaždicobuněčný 3,8 % 0,0020 Jiný 4,5 % Nekuřáci 24,7 % <0,0001 Kuřáci 3,9 %

BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách Podskupina RR p Ženy 14,4 % 0,0065 Muži 6,0 % Adenkarcinom 13,9 % Dlaždicobuněčný 3,8 % 0,0020 Jiný 4,5 % Nekuřáci 24,7 % <0,0001 Kuřáci 3,9 %

BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách Podskupina RR p Ženy 14,4 % 0,0065 Muži 6,0 % Adenkarcinom 13,9 % Dlaždicobuněčný 3,8 % 0,0020 Jiný 4,5 % Nekuřáci 24,7 % <0,0001 Kuřáci 3,9 %

BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách Podskupina RR p Ženy 14,4 % 0,0065 Muži 6,0 % Adenkarcinom 13,9 % Dlaždicobuněčný 3,8 % 0,0020 Jiný 4,5 % Nekuřáci 24,7 % < 0,0001 Kuřáci 3,9 %

BR.21 Frekvence mutací v jednotlivých podskupinách Počet pacientů Procento mutací P* Adenokarcinom 95 28 % 0,05 Jiná histologie 82 16 % Ženy 66 24 % NS Muži 111 22 % Nekuřáci** 42 31 % Kuřáci** 131 21 % Asiati 12 50 % 0,03 Jiná rasa 165 *rozdíl mezi podskupinami **neznámo u 4 pacientů

BR.21 – Odpověď na léčbu dle přítomnosti mutace Počet pacientů Počet hodnocených Celková odpověď (95% interval spolehlivosti) P Mutace nepřítomna 137 81 7,4 % (3,5 – 15,4) 0,37 Mutace přítomna 40 19 15,8 % (6,1 - 39,6)

BR.21 – Odpověď na léčbu dle exprese EGFR (IHC) Počet pacientů Počet hodnocených Celková odpověď (95% interval spolehlivosti) P Všichni 731 427 8,9 % (6,6 – 12,0) IHC + 184 106 11,3 % (6,7 – 18,9) 0,1 IHC - 141 80 3,8 % (1,4 – 10,6)

BR.21 – Odpověď na léčbu dle amplifikace genu EGFR (FISH) EGFR gen Počet pacientů Počet hodnocených Celková odpověď (95% interval spolehlivosti) P Nízký počet kopií 69 41 2,4 % (0,6 – 12,9) 0,03 Vysoký počet kopií 56 25 20 % (9,4 – 40,7)

Studie BR.21 Výsledky - přežití

BR.21 – Přežití bez progrese Pravděpodobnost přežití 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Týdny 20 40 60 80 100 120 HR = 0.64, p < 0.0001 Erlotinib Medián = 9.7 týdne (n=488) Placebo Medián = 8.0 týdne (n=243)

BR.21 - Celkové přežití HR = 0,72, p = 0,001 Pravděpodobnost přežití 0,25 0,50 0,75 1,00 Měsíce 5 10 15 20 25 30 HR = 0,72, p = 0,001 Erlotinib medián = 6,7 měs. (n = 488) Přežití 1 rok = 31 % Pravděpodobnost přežití Placebo medián = 4,7 měs. (n = 243) Přežití 1 rok = 21 %

BR.21 - Přežití dle podskupin Erlotinib:Placebo PS 0-1 PS 2-3 Muži Ženy < 65 let > 65 let Adenokarcinom Dlaždicový karcinom Ostatní histologické typy Váhový úbytek < 5 % Váhový úbytek 5 - 10 % Váhový úbytek > 10 % Nekuřáci Současní/bývalí kuřáci 1 předchozí linie léčby 2+ předchozí linie léčby Poměr rizik

BR.21 - Přežití dle podskupin Erlotinib:Placebo Předchozí léčba s platinou Předchozí léčba bez platiny Předchozí léčba s taxany Předchozí léčba bez taxanů Předchozí odpověď: CR/PR Předchozí odpověď: SD Předchozí odpověď: PD Doba onemocnění: < 6 měs. Doba onemocnění: 6 – 12 měs. Doba onemocnění: > 12 měs. EGFR-pozitivní EGFR-negativní EGFR-neznámo Kanada/USA Zbytek světa Poměr rizik

BR.21 - Výhoda přežití dle podskupin Poměr rizik (erlotinib versus placebo) 95% interval spolehlivosti P (rozdíl mezi podskupinami) Muži (475) 0,8 0,6-0,9 0,76 Ženy (256) 0,6-1,1 Adenokarcinom (365) 0,7 0,37 Jiná histologie 0,6-1,0 Asiati (91) 0,6 0,4-1,0 0,44 Jiná rasa (640) 0,7-0,9 Kuřáci (545) 0,9 0,7-1,0 0,02 Nekuřáci (146) 0,4 0,3-0,6 Neznámo (40) 1,1 0,5-2,6 Note: this are using F1 strat factors (not as randomised

BR.21 - Výhoda přežití dle podskupin Poměr rizik (erlotinib versus placebo) 95% interval spolehlivosti P (rozdíl mezi podskupinami) Muži (475) 0,8 0,6-0,9 0,76 Ženy (256) 0,6-1,1 Adenokarcinom (365) 0,7 0,37 Jiná histologie 0,6-1,0 Asiati (91) 0,6 0,4-1,0 0,44 Jiná rasa (640) 0,7-0,9 Kuřáci (545) 0,9 0,7-1,0 0,02 Nekuřáci (146) 0,4 0,3-0,6 Neznámo (40) 1,1 0,5-2,6 Note: this are using F1 strat factors (not as randomised

BR.21 – Přežití dle pohlaví Muži Ženy Pravděpodobnost přežití Měsíce 0,00 0,50 1,00 10 20 25 Erlotinib Placebo HR = 0,80 Měsíce 10 20 30 HR = 0,76 Erlotinib Placebo

BR.21 – Přežití dle histologického typu Dlaždicobuněčný karcinom Adenokarcinom 1,00 0,50 0,00 HR=0,71 (95% CI: 0,56–0,92) HR=0,67 (95% CI: 0,50–0,90) Pravděpodobnost přežití TarcevaTM (n = 246) TarcevaTM (n = 144) TarcevaTM significantly improved survival in patients with adenocarcinomas compared with placebo (hazard ratio=0.71). Placebo (n = 119) Placebo (n =78) 0 15 30 0 12 25 Měsíce

BR.21 – Přežití dle kouření Nekuřáci Kuřáci Pravděpodobnost přežití 0,00 0,50 1,00 Měsíce 10 20 25 Erlotinib Placebo HR = 0,42 10 20 30 HR = 0,87 Erlotinib Placebo

BR.21 – výhoda přežití dle přítomnosti mutace Počet pacientů Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) P (erlotinib versus placebo) (srovnání podskupin) Mutace nepřítomna 137 0,73 ( 0,49 - 1,10) 0,13 0,97 Mutace přítomna 40 0,77 (0,40 - 1,50) 0,45

BR.21 – Přežití dle přítomnosti mutace Mutace nepřítomna Mutace přítomna P (rozdíl podskupin) = 0,97

BR.21 – Výhoda přežití dle exprese EGFR (IHC) Počet pacientů Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) P (erlotinib versus placebo) P (srovnání podskupin) IHC + 184 0.68 (0,49 - 0,95) 0.02 0.25 IHC - 141 0.93 (0,63 - 1,36) 0.70

BR.21 – Přežití dle exprese EGFR (IHC)

BR.21 – Výhoda přežití dle amplifikace genu EGFR (FISH) EGFR gen Počet pacientů Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) P (erlotinib versus placebo) (srovnání podskupin) Nízký počet kopií 69 0,86 (0,48-1,51) 0,59 0,10 Vysoký počet kopií 56 0,44 (0,23-0,82) 0,008

BR.21 – Přežití dle amplifikace genu EGFR (FISH) Nízký počet kopií genu Vysoký počet kopií genu

Výsledky - kvalita života Studie BR.21 Výsledky - kvalita života

BR.21- Doba do zhoršení symptomů Medián doby do zhoršení symptomů (týdny) Parametr Tarceva Placebo p Kašel 28,14 15,71 0,041 Dušnost 20,43 12,14 0,010 Bolest 8,14 0,020 Léčba Tarcevou prodlužuje dobu do zhoršení nejdůležitějších symptomů spojených s NSCLC

Studie BR.21 Výsledky - bezpečnost

BR.21 - Nežádoucí příhody všechny stupně (%) Při léčbě Tarcevou je významně častější pouze kožní toxicita a průjem

BR.21 - Nežádoucí příhody stupně 3/4 (%)

Studie BR.21 Závěr

Závěr (1) Studie BR.21 prokázala že: TARCEVA je prvým inhibitorem EGFR, který významně prodlužuje přežití (ve srovnání s placebem) u nemocných s NSCLC prodlužuje dobu do progrese onemocnění prodlužuje dobu do zhoršení symptomů je dobře tolerována

Prodloužení přežití není vázáno na odpověď Závěr (2) Odpověď na léčbu Tarcevou je ovlivněna (statisticky významně): pohlavím (více odpovědí u žen) histologickým typem (více odpovědí u adenokarcinomu) kouřením (více odpovědí u nekuřáků) počtem genů pro EGFR (více odpovědí při amplifikaci) (statisticky nevýznamně): přítomností mutace expresí EGFR Prodloužení přežití není vázáno na odpověď

Závěr (3) Přežití při léčbě Tarcevou je ovlivněno: expresí EGFR počtem genů pro EGFR (delší přežití při amplifikaci, rozdíl mezi přežitím pacientů s amplifikací a bez amplifikace je nevýznamný) expresí EGFR (delší přežití u IHC+, rozdíl mezi přežitím pacientů s expresi a bez exprese je nevýznamný) kouřením (delší přežití u nekuřáků, ale i u kuřáku je výhoda delšího přežití ve srovnání s placebem) Pro délku přežití nemocných s NSCLC léčených Tarcevou není rozhodující přítomnost mutace EGFR

BR.21: Publikace výsledků FA Shepherd, J Pereira, T Ciuleanu, E Tan, V Hirsh, S Thongprasert, A Bezjak, D Tu, P Santabárbara, L Seymour: A Randomized Placebo Controlled Study of Erlotinib (OSI-774, Tarceva) versus Placebo in Patients with Incurable Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Standard Therapy for Advanced or Metastatic Disease ASCO 2004 M. S. Tsao, A. Sakurada, I. Lorimer, J. Cutz, S. Kamel-Reid, J. Squire, K. Ding, F. Richardson, L. Seymour, F. Shepherd: Molecular analysis of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and protein expression in patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial BR.21 ASCO 2005

Na základě výsledků studie BR Na základě výsledků studie BR.21 je erlotinib registrován k léčbě NSCLC v USA a ve Švýcarsku, v EU registrační řízení probíhá

Děkuji za pozornost

Porovnání nákladů na léčbu Srovnání režimů Taxotere 75 mg/m2 Erlotinib 150 mg Cena léku/1 měsíc 39 – 49.000 Kč (dle povrchu 1,6 – 2,0 m2) ??? Náklady na aplikaci Práce lékárníka, sestry, infúzní roztok, sety, infúzní pumpa … Žádné Návštěvy lékaře Každé 3 týdny Každé 4 týdny (nebo méně) Hlavní toxicita a její zvládání Hematologická Růstové faktory, antibiotika, hospitalizace Kožní Redukce dávky, lokální ošetření Laboratorní vyšetření Hematologie a biochemie každé 3 týdny, při toxicitě častěji Celkem