Antimikrobiální látky Přednáška pro 2 . ročník 2010

Antimikrobiální látky Antibakteriální látky antibiotika chemoterapeutika Antimykotika Antivirotika

Antibakteriální látky Antibiotika – produkty mikroorganismů Penicilín z Penicillium notatum (Fleming) Využití v r. 1940, masivně od r. 1945 Chemoterapeutika Sulfonamidy (Domagk 1935) Využití od r.1936 v Německu

Antibakteriální látky Účinná látka – léčivo Citlivost bakterie k účinné látce Mechanismus účinku (zásah cílové struktury bakterie) Spektrum působení (výčet citlivých bakterií) (odlišné podle skupin a druhů bakterií) Rezistence bakterií (vrozená/získaná) Vrozená Získaná MECHANISMY VZNIKU FREKVENCE VÝSKYTU

Léčivo Mezinárodní nechráněný název/generický Kloxacilin Florfenikol Obchodní chráněný (např. Orbenin) Florfenikol Obchodní chráněný (např. Nuflor)

Spektrum bakteriálního působení Výčet určuje skupiny bakterií vyvolávající infekce Proto jsou odlišně definovaná spektra pro použití v humánní medicíně a ve veterinární medicíně* *Studium z veterinárních učebnic

Spektrum bakteriálního působení antibiotika ŠIROKÉ (více skupin v rámci G+ a G- bakterií) Příklad: tetracyklíny Nevýhoda léčiva: zasahuje i jiné než patogenní bakterie Střední : penicilín (G+ i G-) ÚZKÉ (jedna nebo dvě skupiny v rámci G+; G-) Příklad: kolistin (E.coli, Pseudomonas aeroginosa) Výhodné vzhledem k cílenému účinku na původce infekce, nikoliv na normální mikroflóru v místě

Bakteriální spektrum zahrnuje Citlivé bakterie na úrovni Rodů Druhů Klonů s multirezistencí (Salmonella Typhimurium DT 104)

Antibiotická citlivost MIKROBIOLOGICKÁ: citlivost zahrnuje bakterie, které jsou nejcitlivějšími subpopulacemi a postrádají (získané) mechanismy rezistence (EUCAST) KLINICKÁ: citlivé jsou bakterie, které se ukázaly jako odpovídající/reagující na standardní terapeutický režim založený na in vitro citlivosti

Citlivost Citlivost může být: Vysoká/velmi dobrá Dobrá Snížená MIC: minimální inhibiční koncentrace (inhibuje růst) (0,2 mg/l) MBC: minimální baktericidní koncentrace (usmrcení bakterií) (0,6 mg/l)

Mechanismus účinku – určení cíle/cílů zásahu antibiotika v bakteriální buňce Cílová místa Bakteriální stěna (syntéza) Buněčná membrána (funkce) Ribozómy a jejich podjednotky (potlačení proteosyntézy) Nukleové kyseliny (syntéza DNA/RNA) Zásah do metabolismus nukleotidů, uspořádání DNA Antimetabolity: brzdí syntézu kyseliny listové

Zásah do buněčné stěny Skupina: Cíl zásahu: Betalaktamy Penicilíny - transpeptidáza Cefalosporíny – transpeptidáza Bacitracin – isoprenylfosfát Glykopeptidy (vankomycin, teicoplanin) Acyl-D-alanyl-D-alanin

Inhibice proteosyntézy - ribosomy Skupina: Cíl zásahu: Amfenikoly: 50S peptidyl transferása Tetracyklíny: 30S ribosomální A site Aminoglykosidy: 30S iniciační komplex/translace Makrolidy: 50S translokace Likosamidy: 50S peptidyl transferasa ?

Místo účinku- DNA/RNA Skupina Cíl zásahu: Chinolony: inhibice DNA gyrasy alfa p./ topoisomerasa IV Novobiocin: DNA gyrasa (beta podjednotka) Rifampicin: inhibice mRNA Nitroimidazoly: destrukce DNA

Místo účinku- buněčná membrána Skupina Cíl zásahu Polymyxiny – fosfolipidy membrány Ionofory – transport iontů

Místo účinku- syntéza kys. listové Skupina Cíl zásahu Sulfonamidy – dihydropteroát syntetasa Diaminopirimidiny – dihydrofolát reduktasa

Účinek antibiotik Baktericidní (ireverzibilní) penicilín Bakteriostatický (reverzibilní) tetracyklín

Baktericidní látky Betalaktamy:penicilín Aminoglykosidy:gentamicin Ansamyciny:rifampin Glykopeptidy: vankomycín Polypeptidy: kolistín Chinolony: enrofloxacin

Bakteriostatická antibiotika Tetracyklíny Linkosamidy: linkomycin Diterpeny (pleuromutiliny): tiamulin Makrolidy: erytromycin Sulfonamidy

Rezistence bakterií k antibiotikům Vrozená Geny rezistence Chybí cílová struktura Získaná fenotyp rezistence genotyp (mutace, plasmidy, transpozony..)

Definice rezistence Neexistuje shoda v definici biologické versus klinické hledisko kritické breakpointy jsou navrhovány pro výběr R a C odlišně v různých zemích jsou vybírány na základě MIC (minimální inhibiční koncentrace)

Antibiotická rezistence Bakterie, které nejsou inhibovány obvyklou dosažitelnou látkou s normálním dávkováním systémovou koncentrací (NCCLS) KLINICKÁ - je vysoce nepravděpodobné, že infekce odpoví dokonce na maximální dávky antibiotika (EUCAST) MIKROBIOLOGICKÁ - bakterie, které disponují jakýmkoliv mechanismem rezistence prokazetelným fenotypově nebo geneticky Kategorie intermediátní citlivosti: pro bakterie s MIC, která se nachází mezi BP pro klinickou citlivost a klinickou rezistenci (EUCAST) a je inhibovaná dávkou maximálně dosažitelnou v krvi

Mechanismy rezistence bakterií Enzymy inaktivují/modifikující antibiotikum Poškození /snížení permeability bakteriálních obalů: tím dochází ke zhoršenému průniku do buńky Aktivní vylučování antibiotika z nitra bakteriálních buněk Změna v cílových molekul bakterie Modifikace cílové struktury se snížením avidity k antibiotiku (PBP) Přemostěním cíle pomocí nového metabolitu

Enzymy modifikující/inaktivující BETALAKATAMY Penicilinása Beta laktamázy ESBL (širokospektré betalaktamázy) – rezistence k cefaloporinům 1-3. g AMINOGLYKOSIDY (enzymy kodované plasmidy, nebo transpozony)

Genetický základ rezistence Vrozená Získaná: mutací (delece, substituce, adice) přenosem (horizontálním) plasmidy transpozony integrony

Získaná rezistence Patogenů zvířat Prase (Brachyspira hyodysenteriae) Skot (Mannheimia heamolytica) Původců zoonóz (Salmonella Typhimurium, Campylobacter jejuni) Idikátorových bakterií (E.coli, Enterococcus faecalis)

Získaná rezistence Jednotlivá antibiotika Multirezitence (tři a více skupin antibiotik)

Výsledky testováni in vitro versus použití in vivo Disky použitá koncentrace odpovídá séru nikoliv moči Standardní postup v laboratoři Interpretace rozdílná (C, I, R) Standard NCCLS

Kinetika antibiotik Farmakokinetika Farmakodynamika Koncentrace versus čas Farmakodynamika Koncentrace versus účinek

Antibiotika závislá na Čase: Baktericidní efekt na citlivé bakterie se dosáhne časem nad MIC Příklad: batalaktamy Koncentraci Baktericidní efekt je závislý na výši dávky Příklad: aminoglykosidy, flurované chinolony

Skupiny antibiotik BETA-LAKTAMY INHIBITORY BETA-LAKTAMÁZ AMFENIKOLY TETRACYKLÍNY POLYPEPTIDY GLYKOPEPTIDY AMINOGLYKOSIDY

Skupiny antibiotik AMINOCYKLITOLY MAKROLIDY LINKOSAMIDY IONOFORY ANSAMYCINY BAMBERMYCINY DITERPENY -PLEUROMUTILINY

Skupiny chemoterapeutik Sulfonamidy Chinolony Fluorované chinolony

CHEMOTERAPEUTIKA SULFONAMIDY KLASICKÉ S PROTRAHOVANÝM ÚČINKEM S POTENCOVANÝM ÚČINKEM DIAMINOPIRIDINY

CHEMOTERAPEUTIKA CHINOLONY NEFLUOROVANÉ FLUOROVANÉ OSTATNÍ