Maligní lymfoproliferace Def: klonální onemocnění vycházející z lymfocytu v různé fázi ontogeneze WHO 1999: Prekursorové Periferní HL ALL (B,T) LBL NHL HL: Hodgkinův lymfom, NHL: nehodgkinský lymfom, ALL: akutní lymfoblastová leukémie, LBL: lymfoblastový lymfom

Hodgkinův lymfom - HL Incidence v závislosti na věku bimodální: nejvíce mezi 20.-30. rokem a 60.-70. rokem věku Patologie: přítomnost buněk Reedové-Stenberga (RS buňky), resp. Hodgkinových buněk Etiologie: nejasná, role EBV ne zcela objasněná, v 80% RS buněk je přítomen genom EBV. EBV hraje pravděpodobně částěčnou roli v patogenezi HL.

Histologické subtypy HL dle WHO klasifikace 1. Nodulární skleróza: nejčastější forma HL (50-80%) 2. Smíšená celularita: druhá nejčastější forma HL (20-30%) 3. Klasický HL bohatý na lymfocyty 4. Lymfocytová deplece 5. Lymfocytová predominance

Klinický staging HL časná stadia: I, IIA, IB, IIB bez rizikových faktorů intermediární: IA, IIA, s alespoň jedním rizikovým faktorem, IIB s riz. faktorem c nebo d. a pokročilá: IIB s riz. faktorem a nebo b, III, IV. RIZIKOVÉ FAKTORY: a) mediastinální bulk (nad 1/3 maximálního transverzálního rozměru hrudníku), b) extranodální postižení, c) FW nad 50mm/h (bez B symptomů nebo nad 30mm/h u B symptomů), d) 3 a více postižených oblastí lymfatických uzlin

Léčba HL a) časná stadia: chemoterapie 2 x ABVD + radioterapie IF 30 Gy b) intermedární stadia: chemoterapie 4 x ABVD + Rt IF 30 Gy c) pozdní stadia: chemoterapie eskalovaný BEACOPP x 8 +- Rt dle PET ABVD: Adriamycin, Blemocyin, Vinblastin, Dakarbazin BEACOPP: Bleomycin, etoposid, Adriamycin, Cyklofosfamid, Vincristin, Prokarbazin, Prednison Prognóza: vyléčení v 70 - 90 % Komplikace: možné sekundární malignity za řadu let po ukončení léčby. KLINICKÉ STUDIE: HD13, HD14, HD15

NHL vs. HD (HL) incidence roste (s věkem) incidence stálá, bimodální 30% primárně extranodální časté postižení CNS histologická a biologická rozmanitost variabilní prognóza incidence stálá, bimodální 99% primárně uzlinový přímé postižení CNS raritní 5 histol. subtypů 70 - 90% vyléčení

NHL: epidemiologie incidence narůstá 4 % nádorových onemocnění v ČR incidence: 8,5/100.000 u mužů 7,1/100.000 u žen muži >65 let: 43/100.000 USA: >65 let: 77/100.000 incidence narůstá

Nehodgkinské lymfomy - věk incidence v letech 1973 - 1975 ve srovnání s roky 1994 - 1996

Incidence a mortalita v letech 1982 -2001 Nehodgkinské lymfomy Incidence a mortalita v letech 1982 -2001

NHL: etiologie Neznámá ve většině případů Germinální mutace (AT, Wiskot Aldrich, NBS) Infekce (EBV (+ malárie), H.I.V., HSV-8, HCV, H.pylori, Bor. burgdorferi) Chemikálie (org. rozpouštědla, barvy na vlasy, chemoterapie) Imunosuprese (transplantace orgánů) Autoimunitní onemocnění (SLE, Sjög.sy.)

CNS Nehodgkinské lymfomy B T null indolentní agresívní indolentní FL, CLL DLBCL MF PTCL,SS CNS

WHO klasifikace NHL: pouze tato klasifikace je platná! SLL/CLL lymfoplasmocytový lymfom (imunocytom)/ W. makroglobulinemie lymfomy z buněk marginální zóny MALT Nodální (monocytoidní B) Extranodální SLVL FOLIKULÁRNÍ LYMFOM

WHO klasifikace NHL II Lymfom z buněk plášťové zóny (MCL) Difúzní velkobuněčný B lymfom (DLBL) Histol. varianty imunoblastový plasmablastový anaplastický Klin. podtypy primární mediastinální primárně s výpotkem Burkittův lymfom Lymfoblastový lymfom

WHO klasifikace NHL III: T - NHL Mycosis fungoides Periferní T lymfom (PTCL) Sézaryho syndrom Anaplastický velkobuněčný Alk1 + (T/null) Vzácné T lymfomy (hepatosplenický , angiocentrický)

NHL: staging stádia časná: I, II stádia pokročilá: III, IV dle systému Ann Arbor jako HL stádia časná: I, II stádia pokročilá: III, IV viz samostatná publikace (Praktický lékař)

Indolentní (nízce maligní) B - NHL pomalá progrese - “přirozený průběh“ medián přežití bez léčby : 5 let (?!) většina diagnostikována v pokročilém KS Generalizované formy obvykle konvenční léčbou nevyléčitelné Lokalizované formy jsou vyléčitelné v 50% komb. terapií, pozdní relapsy jsou možné V léčbě se hojně uplatňují purinová analoga a monoklonální protilátky

Folikulární lymfom (Kiel: centrocyto-centroblastický) druhý nejčastější NHL (25-30%) věkový medián 60 let biologie: exprese bcl-2: t(14;18) morfologie (grading): I. převážně z malých bb. II. smíšený (6-15/pole) III. převážně z velkých bb. Fenotyp: CD20++, CD10+, CD5-, CD23- 80-85% KS III/IV časté „bulky“ postižení + postižení kostní dřeně Medián přežití: 10 let

Folikulární lymfom, primární léčba KS I,II TU < 2,5cm: (chemo) + RT KS I,II TU > 2,5cm: 4x CHOP + RT KS III,IV: 6x R-CHOP (R-COP)+ IF- DNES: snaha o dosažení molekulární remise mladí pacienti s nízkým rizikem časného r.: CHOP x 6 + Rituximab (R-CHOP) sběr PBPC R: Rituximab (anti - CD20 protilátka)

Folikulární lymfom, primární léčba pacientů s vysokým rizikem relapsu 1. CHOP 6-8x + Rituximab sběr PBSC ASCT 2. Experimentální protokoly s fludarabinem + Rituximabem + ASCT, např: FN 3x 2x R-HAM + sběr PBSC R-HD BEAM + ASCT 3. FN(D) v 1. linii

Pacienti s FL s vysokým rizikem relapsu IPI: 2, 3 (středně vysoké a vysoké) nebo: ILI: H (vysoké) B- symptomy a postižení alespoň 3 oblastí uzlin > 3cm.

IPI- mezinárodní prognostický index (DLBL) Věkově uzpůsobený index (£60 či > 60 let) LDH větší než norma Klinické stadium III-IV Špatný celkový stav (ECOG ³ 2) Nízké Středně nízké Středně vysoké Vysoké 0 bodů 1 bod 2 body 3 body

GELF: 2, 3 (B sy,  3 oblasti uzlin nad 3cm, věk > 60) FL, rizikové faktory IPI: H, HI (LD >N, KS III, IV, PS ECOG  2) GELF: 2, 3 (B sy,  3 oblasti uzlin nad 3cm, věk > 60) ILI: H (věk > 60, muž, B sy, EN  2, FW  30 mm/h, LD >N) FLIPI:  3 (věk > 60, LDH >N, oblasti uzlin > 4, Ann Arbor III-IV, HGB <120g/l)

FLIPPI Progn. skupina No. RF Rel. počet OS 5 let OS 10 let Dobrá 0-1 36% 90% 71% Intermed. 2 37% 78% 51% Špatná 3 27% 52% 35% Solal-Céligny, 2003

Relaps FL 1. Kurativní postup: 2. Paliativní postup: Salvage terapie + SCT (auto/alo) Salvage: R-DHAP, R-HAM mobilizace PBSC pokud není v plánu mobilizace: FMC + Rituximab dexa-BEAM + Rituximab 2. Paliativní postup: Rituximab v monoterapii Chlorambucil, redukovaný R-DHAP, paliativní Rt.

Praktické problémy v léčbě FL 1. Pacienti, kteří by netolerovali CHOP: COP, event. CNOP (Mitoxantron 12mg/m2 místo doxorubicinu) 2. Velmi staří pacienti nebo velmi komorbidní: WWW…...COP, Chlb, paliativní Rt. 3. Pacienti v PR nebo bez odpovědi na léčbu: salvage + Rituximab+ ASCT 4. Je potřeba profylaxe CNS?: není 5. Grade III FL: léčit jak agresivní difúzní velkobuněčný lymfom.

Lymfom z buněk plášťové zóny (Mantle cell lymphoma: MCL) 5-7% NHL Histologicky nízká malignita (kromě tzv. blastoidní varianty) Biologie: zvýšená exprese bcl-1: t(11;14), resp. cyklinu D1. CD5+, CD20+, CD23- Klinicky: chová se agresívně, na léčbu zpočátku dobrá odpověď, záhy relaps, OS 20% v 5 letech Časté extranodální postižení: GIT, kostní dřeň, plíce

Alternativy: CHOP + Rituximab, MCL- léčba Hyper-CVAD + HD MTX/ARA-C Rituximab in vivo purging HD chemoterapie + ATKD (PBPCT) Alternativy: CHOP + Rituximab, FMC + Rituximab

Hyper C-VAD/HD MTX + ARA-C + ASCT Rituximab 4x 375mg/m2 + Cy 4g/m2 + G-CSF HD-BEAM + ASCT C-VAD: Cy 300mg/m2 2xD(D1-3), Doxo 50mg/m2 + VCR 2mg D4,11, Dexa 40mg D1-4, 11-14 MTX/ARA-C: MTX 1g/m2 D1, ARA-C 6g/m2 D2,3

Difúzní velkobuněčný B lymfom (DLBL) Nejčastější NHL : 30-50%, medián výskytu: 60 let 20-30% primárně extranodální (GIT, kůže, orbita, CNS) Histol. varianty imunoblastový plasmablastový anaplastický Klin. podtypy primární mediastinální primárně s výpotkem Odpověď na terapii: 80-90% Kompletní remise: 50-60% Dlouhodobé přežití: <40%

Prognostický význam IPI pro pacienty s DLBCL (podle Armitage)

starší pacienti nebo kardiaci: DLBL, léčba KS I 4x R- CHOP + IF Rt KS II 6-8 x R-CHOP + IF Rt + ozáření residuí starší pacienti nebo kardiaci: R-CNOP (Mitoxantron 12mg/m2 místo doxorubicinu 50mg/m2)

DLBL, léčba II KS III,IV IPI 2,3 ( 65 l.) IPI 1 KS: MegaCHOP/ESHAP, resp. CHOP/ESHAP + Rituximab + ASCT (HD-BEAM) nebo: R-CHOP + ASCT IPI 1 6-8x R-CHOP (+ sběr PBSC u pacientů < 60)

DLBL, léčba III Pacienti nad 60 let, KS III, IV, kteří by tolerovali CHOP, by měli být léčeni režimem: 8 x R-CHOP (8 x Rituximab 375mg/m2 + CHOP). B. Coiffier et al. N Engl J Med 2002 Jan 24;346(4):235-42

CHOP +/- MabThera® , randomizovaná studie GELA (LNH 98-5) Cyclophosphamide Doxorubicin Vincristine MabThera® Prednisone R A N D O M I Z E Repeat cycle (8 cycles total) Patients Stratified by risk factors (0-1 vs 2-3) The Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) is conducting a study investigating the relative efficacy of CHOP + MabThera® (vs CHOP alone) in patients with previously untreated stage II-IV DLCL.16 To date, 86 of the 130 GELA centers in France, Belgium, and Switzerland have enrolled more than 399 patients. Patients were stratified by age-adjusted IPI scores (0–1 vs 2–3) and randomized to receive eight 3-week cycles of CHOP (750 mg/m2 cyclophosphamide IV, 50 mg/m2 doxorubicin IV, and 1 mg/m2 vincristine IV on day 1; 40 mg/m2/d prednisone for 5 days beginning on day 1) alone or in combination with MabThera® (375 mg/m2 administered on day 1 of each cycle). G-CSF support was allowed for patients developing grade 4 neutropenia or febrile neutropenia. The primary objective of this study was to achieve a 15% difference in EFS between the 2 treatment arms. Events included death from any cause, relapse, progression, or initiation of an alternative treatment. Response rates and overall survival were secondary end points. A planned interim analysis of the data from the first 328 patients was conducted. 1 2 3 4 5 6 7 14 21 Days Coiffier et al. Blood. 2000;96(suppl 1):223a. Abstract 950.

Klin. studie fáze III (LNH 98-5) GELA: EFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 R-CHOP Event-Free Survival CHOP P<0.0005 With a median follow-up of 18 months, the median EFS has not yet been reached for patients treated with CHOP + MabThera®. To date, the EFS rate is significantly higher (by more than 20%) in patients treated with CHOP + MabThera® vs CHOP alone. 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3 Years

Klin. studie fáze III (LNH 98-5) GELA: OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 R-CHOP CHOP Survival P=0.02 With a median follow-up of 18 months, the median overall survival has not yet been reached. To date, the overall survival rate is significantly higher (by more than 10%) in patients treated with CHOP + MabThera® vs CHOP alone. 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3 Years

DLBL, problémy diagnostiky a léčby Postižení CNS: relativně časté, více u KS IV s postižením KD a/nebo vysokým LDH. Proto: 1. diagnostická LP u každého DLBL. 2. Intrathekální profylaxe: u každého DLBL IPI 2,3. Pokud je vyslovena alepoň vysoká suspekce na postižení CNS: Hyper C-VAD/MTX+ARA-C Primární mediastinální DLBL: 6-8x R-CHOP + Rt, dobrá prognóza.

DLBL, relaps Salvage: ESHAP, IVE R-ICE (Rituximab, ifosfamid, carboplatina, etoposide) RIME (Rituximab, ifosfamid, mitoxantron) CR/PR Bez odpovědi HD-BEAM + ASCT Paliace (pulsy Leukeranu, VCR, exper. protokoly)

Velmi agresívní lymfomy Burkitt (Burkitt-like) endemická a sporadická forma role t(8;14), t(2;8), t(8;22), C-MYC gen 95 - 100% růstová frakce CD5-,CD23-, CD10++, CD19+, sIgM++ přežití několik týdnů bez léčby Léčba: R-CODOX-M (+- R- IVAC) vhodná profáze ( Cy + PDN) Profylaxe CNS!

Velmi agresívní lymfomy Lymfoblastový lymfom < 5% NHL, 80% fenotyp T 80-90% pacientů v KS III, IV Typické je masívní postižení mediastina Léčba: KS I,II: Hyper C-VAD KS III,IV: protokol pro ALL (modifikace CALGB 8811)

Periferní T lymfom (PTCL) nebyl v dřívějších klasifikačních systémech nutno odlišit od: HD resp. TCRBCL asi 10% NHL Prognóza obecně horší než u DLBCL, většina pacientů v KS III, IV. Léčba IPI 2,3 MegaCHOP/ESHAP CHOP/ESHAP + ASCT IPI 1 6x CHOP + sběr PBSC + ASCT?

Lymfomy MALT 8% všech NHL, 75% v žaludku (role H. pylori) další lokality: W. okruh, plíce, střevo, štítná žl., oční adnexa 50% t(11;18) MALT1. Histologie: MALT s nízkým resp. vysokým stupněm malignity časná stadia MALT žaludku: eradikace H.pylori, 50% relaps, v 70% persistuje klon B buněk…………. Lokalizovaná stadia KS I,II: Rt, nebo chirurgie + Rt nebo Rt + chemoterapie (Cy, Chlb, CHOP x3) Pokročilá stadia: CHOP (+ Rt bulk)

Transplantace krvetvorných buněk u maligního lymfomu

Princip transplantace krvetvorných buněk Likvidace residuální choroby přípravným režimem (supraletální, myeloablativní cytostatická dávka) Repopulace kostní dřeně podanými krvetvornými buňkami:1. alogenními 2.syngenními, 3.autologními

Transplantace kostní dřeně (krvetvorných buněk) Alogenní: 1. příbuzenská 2. Alternatívní dárci: HLA shodný nepříbuzný dárce Haploidentický dárce Autologní Tx: in vitro purging in vivo purging Syngenní Tx

akutní forma GVHD: I-IV Komplikace alo TKD akutní forma GVHD: I-IV VOD: venookluzivní choroba jater Akutní alveolitida (TBI) infekce : HSV, CMV, VZV, Adenovirus Candida sp, Aspergillus sp, chronická GVHD

Alogenní vs. Autologní transplantace u NHL Alogenní (HLA ident) mortalita až 30% morbidita: chron. GVHD Relaps: 18-24% GVL efekt + jen 30% pacientů Autologní mortalita < 5% morbidita minimální Relaps: 38-69% (kontaminace štěpu?) GVL efekt: není

Alogenní transplantace kostní dřeně HLA shodný sourozenec: genotypická shoda: 30% 1 Ag neshoda u sourozence alternativní dárci Fenotypicky shodný nepříbuzný dárce (MUD) Haploidentický dárce příbuzný: rodič, potomek

Fáze autologní transplantace krvetvorných buněk 1. Indikace 2. Konvenční terapie (salvage) 3. Stimulace PBPC (peripheral blood progenitor cells) (± purging in vitro) 4. HD-chemo/radiotherapy (přípravný režim- conditioning) 5. Transplantace (reinfuze) PBPC 6. Podpůrná léčba

Indolentní lymfomy (FL), MCL: Přípravné režimy Agresivní NHL, HD: BEAM (BCNU, etoposid, ARA-C, melfalan) CBV (Cyklofosfamid, BCNU, VP-16) Indolentní lymfomy (FL), MCL: TBI +: Cy, VP-16

ML- indikace k autologní Tx krvetvorných buněk 1. standardní Agresivní NHL, 1. chemosenzitivní relaps HD 1. chemosenzitivní relaps, zejména časný (do 12 měsíců) NHL v 1. parciální remisi NHL ve druhé remisi MCL v první remisi

ML- indikace k autologní Tx krvetvorných buněk 2 ML- indikace k autologní Tx krvetvorných buněk 2. individuální nebo v rámci KS Agresivní NHL s vysokým rizikem relapsu v první KR, PR (DLBL) Indolentní NHL(FL) s vysokým rizikem časného relapsu v první remisi HD, primární progrese nebo SD (tandem)

ML- indikace k autologní Tx krvetvorných buněk experimentální, v rámci KS NHL, primární progrese nebo SD

Autologní Tx, agresivní NHL, chemosenzitivní relaps Parma study (Philip et al., NEJM, 1995) 2x DHAP 4X DHAP HD chemo+ BMT 12% EFS 5 let 46%EFS 32% OS 53%OS (p=0.04)

Autologní Tx, agresivní NHL, 1. PR Kdy? 1. Po ukončení standardní chemoterapie (Martelli et al., JCO, 1996): DHAP vs HD chemo…. Trend k EFS a OS u HD chemo 2. Po 3 cyklech CHOP (Verdonck et al., NEJM, 1995): 5x CHOP vs HD Cy/TBI……lepší EFS i OS ve standardním ramenu

Autologní Tx, agresivní NHL, 1. CR, PRO (Haioun, JCO,1997) LNH84 consol , resp. CBV+ ABMT (IPI: H/I, H): 5 let EFS 39% resp. 59% 5 let OS 52% resp. 65% (Gianni, NEJM, 1997) MACOP-B resp. HDS + ABMT: EFS 49% resp. 76% OS 55% resp. 81%

Autologní Tx, agresivní NHL, 1. CR, PROTI (Haioun, JCO, 1994): LNH84 consol , resp. CBV+ ABMT (bez ohledu na IPI, všichni v 1. CR), výsledky stejné. (Gissebrecht, Ann Oncol 1997…Lymphoma 2000): LNH 93-3 (ACVB) vs. sekvenční terapie (CEOP, 2xECVBP, HD-BEAM+ ASCT) EFS (LNH93-3): 52% vs. 39% (sekvenční t.) OS: 58% vs. 45% (p=0.008)

Protokoly KLS s vysokodávkovanou chemoterapií u NHL Agresivní NHL, IPI H/I, H: MegaCHOP/ESHAP/BEAM MCL: Vysokodávkovaná sekvenční léčba MCL Folikulární lymfom: Sekvenční léčba, v přípravě

Autologní Tx, agresivní NHL, primární progrese, SD Salvage PR,CR SD, PROG HD+ABMT experimentální léčba, alloBMT mini-allo (RICT)

Autologní transplantace krvetvorných buněk u HD (HL) Standardně: relaps po systémové chemoterapii s antracykliny do 1 roku Dále: relaps po systémové chemoterapii (do 5 let?) NE: v první CR NE: relaps po aktinoterapii? NE: pozdní relaps (5-10 let), Zhodnotit rizika

Nové směry v transplantační léčbě ML I Monoklonální protilátky anti CD-20: Rituximab jako purging in vivo před sběrem PBPC, jako součást přípravného režimu0 Zevalin (90Y) jako součást předtransplantační přípravy (conditioning)

Nové směry v transplantační léčbě ML II Alogenní transplantace: RICT (Reduced Intensity Conditionning Transplantation) Využití GVL efektu, nízká časná mortalita Indikace: u ML stále experimentální, nejvíce KS: neresponsivní HD, PTCL (angioimunoblastcký T-NHL)