Hemostáza – současný pohled M. Penka Oddělení klinické hematologie FN Brno & Univerzitní centrum pro trombózu a hemostázu Masarykovy univerzity

Předpoklad normální hemostázy Přiměřená vaskulární odpověď Destičková adheze a agregace Tvorba sraženiny a její stabilizace Lokalizace procesu na postižené místo

Předpoklad normální hemostázy Přiměřená vaskulární odpověď Destičková adheze a agregace Tvorba sraženiny a její stabilizace Lokalizace procesu na postižené místo

Tvorba definitivní hemostatické zátky Exprese TF na povrchu poškozených endotelií cév Vazba komplexu FVII/FVIIa z cirkulující krve na TF Reakce TF/FVIIa s FIX a FX za vzniku FIXa a FXa Přeměna FII na FIIa za pomoci FXa FIIa (trombin): umožňuje přeměnu fibrinogenu na fibrin akceleruje koagulační kaskádu aktivuje trombocyty brání nadměrné firbinolýze (aktivace TAFI)

Hemokoagulační procesy XII XIIa Vnitřní systém TFPI Zevní systém TF VII XI XIa VIIa IX IXa + VIIIa + Pl AT APC PC+TM X Xa + Va + Pl XIII II IIa XIIIa Fbg Fs Fi Agregace destiček PAF TAFI Primární hemostáza Plg PL    PAI-1 t-PA DD(FDP) Fibrinolýza iniciace amplifikace propagace

Klinické aspekty krvácení Charakteristika trombocytopatie koagulopatie Výskyt spontánní či časný pozdní Lokalizace povrchové hluboké kožní petechie, ekchymózy hematomy slizniční časté ne příliš častá jiné ne příliš častá časté Klinické stavy trombocytopenie hemofilie DIC DIC

Laboratorní diagnostika Základní koagulogram (počet destiček, PT, APTT, Fbg, TGA, TEG) Faktory a inhibitory krevního srážení (FF II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII; RiCo, vWF, AT, PC, PS) Primární hemostáza (agregace krevních destiček, PFA-100, multiplate analysis, PMP) Hyperkoagulační markery (FM, TAT, DD, PAP) Trombofilní bodové mutace (FVL, PT20210A, PAI-1 5G/4G) Systém fibrinolýzy vč. inhibitorů (t-PA, Plg, DD, PAI-1, 2AP) Imunopatie (iFVIII, iFIX…; LA, ACLA, anti-b2 GP I)

Zástava krvácení medikamentózní, nemedikamentózní celková, lokální specifická, nespecifická profit x komplikace

Medikamentózní stavění krvácení etamsilat, dobesilat protamin K-vitamin antifibrinolytika hormonální přípravky (estrogeny, desmopresin, terlipresin, somatostatin, danazolol) transfůzní přípravky a krevní deriváty

Medikamentózní stavění krvácení etamsilat, dobesilat poruchy primární hemostázy – slizniční a kožní krvácení (hematurie, gynekologické krvácení a krvácení ze zažívacího traktu). předoperační příprava: v nitrožilní injekcí nebo nitrosvalově u dospělých před operací 250-500 mg, peroperačně 250-500 mg (dle potřeby opakovaně), pooperačně v případě potřeby až 1 g rozděleně ve 3-4 dílčích dávkách během 24 hodin, u dětí 125-250 mg až 4x denně. Perorálně u dospělých 500-750 mg 2 – 3 hodiny před zákrokem, po operaci 250 mg 4-8x denně, hrozí-li nebezpečí dodatečného krvácení. U menoragie 250-500 mg 4x denně po dobu menstruace. U dětí obvykle 10 mg/kg rozděleně ve 2-4 dílčích dávkách Bonar J., Sheppard B.L., 1996

Medikamentózní stavění krvácení protamin (sulfát nebo chlorid) používá se spíše k neutralizaci účinku heparinu než jako samotné hemostyptikum (1 mg protaminu neutralizuje 1 mg heparinu; po subkutánním podání heparinu (UFH, LMWH) je možno podávat poloviční dávku protaminu). Ke kontrole neutralizace heparinu lze provést heparin - neutralizační test k přesnému určení dávky protaminu. Protamin není trombogenní a naopak v některých případech může sám vést ke vzniku krvácení.

Medikamentózní stavění krvácení K-vitamin Kanavit gtt, inj. (fytomenadionum - vitamin K1), dříve i Synkavit inj. (menadiol - vitamin K3). Indikován při nedostatku K-vitaminu, jeho nedostatečném využití nebo inhibici (kumariny). Není univerzálním hemostyptikem. Dle doporučení britské expertní skupiny se podává u nemocných z důvodů předávkování antikoagulační léčby kumariny 0,5 až 2,5mg K-vitaminu při hodnotách laboratorní kontroly více než 8,0 INR pokud se nevyskytují krvácivé projevy a 5 mg K-vitaminu pokud jsou přítomny. Opatrnost v dávkování je nutná z důvodu trombogenního potenciálu vitaminu K a také s ohledem na obtížné obnovení účinku kumarinů po nasycení epoxidového kruhu K vitaminem Hirsh J. a spol., 2003

Medikamentózní stavění krvácení antifibrinolytika aprotinin (Antilysin, Trasylol, Gordox) a syntetické přípravky kyselina paraaminobenzoová (Pamba inj., tbl.) a kyselina tranexámová – (Exacyl inj., sol., tbl.) přirozené a syntetické preparáty schopné brzdit fibrinolytickou aktivitu (antagonisté plazminogenu) Indikovány u stavů vystupňované fibrinolýzy (lze dokumentovat vyšetřením času euglobulinové fibrinolýzy a pomocí průkazu štěpných produktů fibrinogenu (FDP) a fibrinu (FDP a DD). Alternativně podávány u trombocytopenií, trombocytopatií nebo jako doplněk u jiných, především život ohrožujících, krvácení (např. u hemofiliků). Jsou trombogenní, stabilizují koagulum a např. při hematuriích mohou vést k navození neprůchodnosti dutého systému močových cest Fremes S.E. a spol., 1994

Medikamentózní stavění krvácení hormonální přípravky Adiuretin SD (desmopresin - desamino-D-arginin vazopresin - DDAVP) – derivát antidiuretického hormonu. Používá se v intravenózní nebo intranazální aplikaci v léčbě von Willebrandovy choroby nebo lehké formy hemofilie A (0,3ug/kg v i.v. nebo 300ug v intranazální aplikaci). Výhoda – potlačený vazokonstrikční účinek a prolongovaný biologický poločas. Mannucci P.M., 1997 Remestyp (terlipressin). Užívá se především k zástavě gastrointestinálních krvácení. Je trombogenní a má vazopresívní účinek, který se může negativně projevit především v oblasti ledvin. Je alternativní léčbou. Doporučenou dávkou je 5 - 20 ug/kg vždy po 8 hodinách i.v. nebo i.m. Suchopár P. a spol., 1999 Stilamin (somatostatin). Lze jej využít zejména k zástavě krvácení ze zažívacího traktu. Podává se v injekční formě v dávce 3,6 - 4,0 ug/kg/hod. kontinuálně po event. předcházející dávce 250 ug i.v. Nemá smysl jej podávat déle než 8 hod. pokud se do té doby krvácení nezastaví. Podávat lze i syntetický analog somatostatinu – octreotid (Sandostatin) Orsi P. a spol., 2001

Medikamentózní stavění krvácení anabolické steroidy Danol cps., Danoval cps. (danazololum) - zvyšuje počet trombocytů u některých trombocytopenií, v některých případech i faktor VIII a von Willebrandův faktor. Dochází ke zvýšení hemostatického potenciálu a možnosti využití danazolu k léčbě trombocytopenií, hemofilie A a von Willebrandovy choroby.

Medikamentózní stavění krvácení etamsilat, dobesilat protamin K-vitamin antifibrinolytika hormonální přípravky (estrogeny, desmopresin, terlipresin, somatostatin, danazolol) transfůzní přípravky a krevní deriváty

Transfůzní přípravky (TP), krevní deriváty (KD) a jejich analoga Destičkový koncentrát Čerstvě zmražená plazma (ČZP, FFP) a kryoprotein (KP, CPK) Koncentrát ff. protrombinového komplexu (PCC) či aktivované tenázy (FEIBA) Koncentrát faktorů (FI, FVII, FVIII, FIX, FXI, FXIII, vWF) Koncentrát inhibitorů (AT, PC) Rekombinantní přípravky (FVII, FVIII, FIX, vWF, PC, AT...)

Transfůzní přípravky - destičkový koncentrát od více (4 – 6) dárců – směsný koncentrát od jednoho dárce – ze separátoru HLA kompatibilní koncentrát Indikace – trombocytopenie, – patie 1 TU zvyšuje počet destiček o 5 – 10 x 109/l

Vývoj nazírání koagulačních procesů Morawitz (1905) Ca++ (FIV) + Tromboplastin (FIII) Fibrinogen (FI) Protrombin (FII) Trombin Fibrin McFarlan (1964) kaskádovitá reakce plazmatických faktorů krevního srážení - vnitřní a zevní systém

Plazmatická koagulace a fibrinolýza XII XIIa TF TFPI VII XI XIa VIIa IX IXa X X XIII II XIIIa FBG Fs Fi Plg PL t-PA PAI AP FDP (DD) K Pl APC PC VIIIa Xa Pl Va H AT IIa a inhibitory koagulace a fibrinolýzy

Transfůzní přípravky – ČZP a KP Čerstvě zmražená plazma (ČZP – FFP, SDP) – substrát všech faktorů a inhibitorů, netrombogenní, – imunogenní, vysokoobjemový; nebezpečný stran přenosu infekce ? kryoprotein (KP, CPK) – koncentrát faktorů I, VIII, vWF, XIII – k substituci zúženého spektra krvácivých stavů

Indikace podání čerstvě zmražené plazmy Koagulopatie – získané (kombinované - DIC) a některé vrozené (FV, FXI, FXIII) Onemocnění jater vč. OTL Ovlivnění účinku warfarinu (preferován PPSB) TTP/HUS Hemolytické onemocnění novorozenců (Volumová terapie) Hellstern P. et al., ThrombRes, 2002;107: 53 – 57 „Practical guidelines for the clinical use of plasma“

Možnosti eliminace přenosu virů Horkovzdušné zpracování Parní sterilizace Pasterizace Užití hepatanových roztoků Solvent-detergentní extrakce Ultrafiltrace Fotochemické zpracování Užití rekombinantních přípravků

Schéma plazmatické koagulace a fibrinolýzy (tenáza, protrombináza) XII XIIa TF VII XI XIa VIIa IX IXa X X XIII II XIIIa FBG Fs Fi Plg PL t-PA FDP (DD) Pl VIIIa X Pl Va H IIa AT

Plazmatické deriváty – koncentráty faktorů protrombinového komplexu či tenázy Koncentrát ff. protrombinového komplexu (PCC či PPSB frakce – protrombin, prokonvertin, Stuart –Prowerův f., B antihemofilický globulin) Prothromplex T, Proplex T, Prothrombinex HT, Beriplex Požadovaný vzestup – výchozí hladina x kg těl.hm. x 1.2 nebo paušálně 25 – 50 IU/kg koncentrát komplexu tenázy (komplex ff VIII a IXa + Pl + Ca++ s případnou aktivitou některého z faktorů) FEIBA (factor eight inhibition bypassing activity) s FVIIa

Indikace PCC hepatopatie deficit vitaminu K malabsorpční sy střevní dysmikrobie účinek antivitaminů K defekt některého z ff. protrombinového komplexu konzumpční koagulopatie s významnou poruchou protrombinového komplexu

Plazmatické deriváty a jejich analoga plazmatické (čištěné, vysoce čištěné) či rekombinantní koncentráty faktoru VIII (Kryobulin, Immunate, Fanhdi, Octanate, Refacto, Advate, HaemateP, Willfactin, Willate) koncentráty faktoru IX (Bebulin, Immunine, Benefix) koncentráty faktoru VII (Factor VII Baxter, Novo Seven) koncentráty faktoru XI (Hemoleven) koncentrát faktoru XIII (Fibrogamin)

Užití plazmy k hrazení jednotlivých faktorů FF hemostat. minimum dávka FFP/kg těl.hm. FII 10 – 40 % 10 – 20 ml a 24 hod. FV 10 – 15 % 10 – 20 ml a 12 – 24 hod. FVII 5 – 10 % 10 – 20 ml a 4 – 6 hod. FX 10 – 15 % 10 – 20 ml a 12 hod. FXI 30 % 10 – 20 ml a 24 hod. FXIII 1 – 5 % 2 – 3 ml a 20 – 30 dní

Další možnosti medikamentózní terapie Komplexní opatření ke korekci koagulopatie (antitrombin, protein C…, antitrombotika) Kortikoidy Intravenozní gamaglobuliny ……. opatření komplexní péče

Faktor VII (FVII) vitamin K dependentní glykoprotein inaktivní jednořetězcová forma; pouze cca 1% aktivní forma dvouřetězcová (arg152iso153) light chain 20kDa, heavy chain 30kDa ser344-asp242-his193 ~ heavy chain rozhodující pro účinek - míra glykosylace poločas cca 4 - 6 hod.

Mechanismus účinku rFVIIa rFVIIa po podání obsadí maximální počet receptorů TF komplex rFVIIa/TF vede k aktivaci FX (bez přítomnosti FIX a FVIII) (U. Hedner, 1998) rFVIIa ve vysokých dávkách vede v přítomnosti fosfolipidového povrchu (např. aktivované destičky) k přímé aktivaci FX (i bez přítomnosti TF) (D. M. Monroe, 1998) dostatečné iniciální množství FXa vede: k tvorbě dostatečného množství trombinu k aktivaci destiček a další potenciaci generace FIIa

NovoSeven® Mode of Action Eptacog alfa (activated) Tissue factor (TF)/FVIIa, or TF/rFVIIa interaction, is necessary to initiatiate haemostasis At pharmacological concentrations rFVIIa directly activates FX on the surface of locally activated platelets. This activation will initiate the ”thrombin burst” independently of FVIII and FIX. This step is independent of TF. The thrombin burst leads to the formation of a stable clot

Indikace podání rFVIIa hemofilie s inhibitorem (léčeno více než 6000 pacientů s hemofilií A a B a podáno více než 150 000 standardních dávek léku ve 2 h. int. po 24 h) imunitní inhibitor koagulace (získaná hemofilie) vrozený defekt FVII Glanzmannova – Naegeliho trombastenie neztišitelné krvácení bez původní poruchy koagulace (úrazy, operace apod.)

Indikace použití rFVIIa Krvácení provázející ci jater (1997) Uremické krvácení (1998) Amyloidóza s defektem FX (2001) Biopsie jater (2002) Difuzní alveolární krvácení (2002) Krvácení po císařském řezu u HELLP sy (2002) Krvácení u nezralých novorozenců (2003) Krvácení u svědků Jehovových (2003) Krvácení u hemoragické pankreatitidy (2003) Krvácení u těžkých popálenin (2004) Krvácení u nemocných léčených pentasacharidy (2004) upraveno dle C.M.Kesslera, 2004

Dávkování rFVIIa Vrozený defekt FVII v jiných indikacích 20 - 30 g/kg tělesné hmotnosti po cca 6 hod. 13.3 g/kg těl. hm. (bolus), 3.3 ~ 1.6 g/kg kont. v jiných indikacích cca 90 - 120 g/kg tělesné hmotnosti po 2 - 3 hod. do zastavení krvácení „megadávky“ cca 200 – 300 ug/kg jednorázově Dávky v našich případech: 90 - 200 g/kg tělesné hmotnosti v celk. počtu 1 - 18 d.

Hladina FVII v závislosti na čase a dávce U/ml Hodiny

Možnost sledování léčby klinické známky laboratorní známky základní koagulogram sledování inhibitoru (u hemofiliků) sledování FVIIa:C sledování FVII

Základní aspekty podání rFVIIa úprava pH, hypotermie zajištění komplexní úpravy koagulace podání adekvátní dávky dostatečně prolongovaná léčba zajištění antitrombotické profylaxe u rizikových nemocných rozhodnutí o podání preparátu bez otálení

Je podmínkou podání rFVIIa předchozí terapie krevními deriváty ? Může být při přítomné (preexistující koagulopatii) při poruše protrombinového komplexu – FFP, PPC při a-, hypofibrinogenémii – Fbg při trombocytopenii, -patii – destičkový koncentrát při DIC – FFP, AT?, Fbg, destičkový koncentrát při hyperkoagulačním sy – korekce koagulopatie dle nálezu A priori nemusí být za všech okolností nezbytná

Výhody použití rFVIIa vysoká efektivita (až 90 % - Roberts H.R. a spol., 2004) účinek především lokálního charakteru a bez větší systémové odezvy; zároveň rychlý nástup rozsah účinku komplexní - dán ovlivněním koagulace v zevním i vnitřním systému, fibrinolytických pochodech i ovlivněním primární hemostázy - možnost širokého využití eliminace účinku specifických či nespecifických protilátek a nepřítomnost infekčního agens dosud zjišťovány minimální trombembolické komplikace po podání rFVIIa; AE ve 13 %, SAE < 1 % selhávání léčby lze řešit navýšením dávky (Kenet G. a spol,2000)

Základní požadavky na léčbu KD rychlost („golden hour“ u traumatu, aura u hemofiliků ….) dostatečnost (sytící a udržovací dávka) bezpečnost (protivirové ošetření, karanténa)

Kdy je možno podat AT profylaxi Je-li dosaženo „kontrolovaných“ hodnot PT a APTT Je-li současně zajištěna komplexní korekce koagulace

Prevence letální triády (koagulopatie, hypotermie, acidózy) Prevence dalšího krvácení (imobilizace, šetrný transport, chirurgická kontrola poranění) Udržení okysličování tkání (podpora tkáňové perfůze, prevence abdominálního „compartement“ sy) Normotermie (zábrana ztráty tepla, teplé tekutiny) Podpora koagulace (FFP, FF, destičky)

Korekce volumových ztrát Krystaloidy Koloidy RBC FFP/PCC Fbg Plt Hkt 0.21-0.24 PT/APTT > 1.5 < 1.0 g/l < 50 x 109/l 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 R.Rossaintet et al., Shock, 2006

Laboratorní diagnostika Centrum pro léčbu hemofilie Laboratorní diagnostika PT, aPTT FVIII/IX Stomatolog Fyziotherapeut Chirurgie HEMATOLOG Domácí léčba Profylaxe

Léčebné alternativy FFP (fresh frozen plasma) – obsahuje všechny ff a inhibitory – 15 - 40 ml/kg těl. hmot. a 24 h. – rozhodující jsou koagulační časy A/PCC (activated prothrombin complex concentrate) - 20 - 30 ml/kg těl. hmot. a 24 h. – rozhodující jsou koagulační časy Fibrinogen při poklesu < 0.5 - 0.8 g/l: 2 – 3 g (kryoprotein) rFVIIa – při život ohrožujícím krvácení

Zákroky nevyžadující přerušení antikoagulační léčby jednoduché ale i vícečetné zubní extrakce artrocentézy, injekce do kloubů, měkkých tkání (CAVE !! i.m. aplikace léků) operace katarakty diagnostické endoskopie (s či bez biopsie) Poznámka : trvalé následky či smrt v souvislosti s trombózou či krvácením nacházíme v důsledku: tepenného trombembolismu (70 – 75 %), VTE (4 – 10%), pooperačního krvácení (1 – 6 %) Dunn A., Turpie A.G.G., Arch Intern Med, 2003

Doporučený postup vysazení (snížení dávky) warfarinu (nasazení antitrombotické alternativní léčby) korekce INR k okamžiku výkonu aplikace profylaktické dávky LMWH (po výkonu) navrácení původní léčby po (v den) výkonu pod clonou plné heparinizace (UFH či LMWH)* * u zákroků s pooperačním krvácením nebo jeho rizikem v pooperačním průběhu pokračujeme v antitrombotické alternativní léčbě heparinem a na původní léčbu warfarinem přecházíme obvyklým způsobem, ale později Poznámka: u stomatochirurgických výkonů nepřerušujeme warfarinizaci a vedle pečlivého lokálního ošetření necháme vyplachovat ústa kyselinou tranexámovou či EAC

Dosavadní indikace rFVIIa ve FN Brno defekty ff: iHA, vWD, VII; V, X (amyloid) trombocytopenie krvácení z GIT DIC (gynekologie, chirurgie, intenzivní péče) pooperační krvácení (všeobecná - abd. chir., operace pateře, prostatektomie, kardiochirurgický výkon) posttraumatické krvácení (odtržená aorta, nitrolební krvácení, poranění obličeje, polytraumata) Dávka rFVIIa: def. FVII - nižší v 6 - 8 hod. i. ostatní - vyšší ve 2 - 3 hod. i.

Hodnocení léčby rFVIIa 1. Jaká je hemostaticky účinná dávka rFVIIa ? 30 - 300 ug/kg…… (Roberts H.R. a spol., Sem Hematol 2004, 41: 125-131) 2. Jak je limitováno dávkování rFVIIa ? Klinická odpověď ? Laboratorní odezva ? Finanční objemy ? Jiné? (Ingerslev J, Scharrer I., Smejkal P., 2004) 3. Jak definovat účinnost léčby rFVIIa ? zástava krvácení, spotřeba transfuzí, oběhová stabilizace…… (Grounds M., Blood Reviews, 2003, 17: 511-521) 4. Jaké parametry sledovat k hodnocení účinnosti léčby ? (FVII, FVIIa, PT) (Ejlersen E. a spol., 2001)

Hodnocení léčby rFVIIa – pokračování 5. Jak vůbec zajistit laboratorní kontrolu ? PT, FVII, FVIIa, TEG, „clot waveform analysis“…… (Shima M., Sem Hematol 2004, 41: 125-131) 6. Má rFVIIa trombogenní účinek ? působí především lokálně (Roberts H.R. a spol., 2004) 7. Lze podat rFVIIa u nemocných s DIC a sepsí ? (Mesters R.M. a spol., 1996, Cid A.R., 2003) 8. Je podmínkou podání rFVIIa předchozí th KD ?

Prevence letální triády (koagulopatie, hypotermie, acidózy) Prevence dalšího krvácení (imobilizace, šetrný transport, chirurgická kontrola poranění) Udržení okysličování tkání (podpora tkáňové perfůze, prevence abdominálního „compartement“ sy) Normotermie (zábrana ztráty tepla, teplé tekutiny) Podpora koagulace (FFP, FF, destičky)

Užití plazmy k hrazení jednotlivých faktorů FF hemostat. minimum dávka FFP/kg těl.hm.a int. FII 10 – 40 % 10 – 20 ml à 24 hod. FV 10 – 15 % 10 – 20 ml à 12 – 24 hod. FVII 5 – 10 % 10 – 20 ml à 4 – 6 hod. FX 10 – 15 % 10 – 20 ml à 12 hod. FXI 30 % 10 – 20 ml à 24 hod. FXIII 1 – 5 % 2 – 3 ml à 20 – 30 dní

Klinická závažnost pooperačních poruch koagulace – krvácení a trombózy trvalé následky či smrt v souvislosti s: - tepenným trombembolismem 70 – 75 % - žilním trombembolismem 4 – 10 % - krvácením 1 – 6 % Dunn A., Turpie A.G.G., Arch Intern Med, 2003

Poporodní krvácení krevní ztráta převyšující průměrné krevní ztráty u normálního vaginálního porodu, t.j. více než 500 ml - u 15-19% gravidit v rozvojových zemích krevní ztráta převyšující 1000 ml - u 2-4% gravidit, již spojeno s vyšší morbiditou rodiček život ohrožující poporodní krvácení se vyskytuje u přibližně 0,1% gravidit v rozvojových zemích

Život ohrožující krvácení ztráta objemu krve (≈ 10 TU ery) za 24 hodin ztráta poloviny objemu za 3 hodiny ztráta 150 ml krve / min. ztráta 1.5 ml krve / kg těl. hmotnosti za 20 min. krvácení nereagující na osvědčená opatření krvácení v „nebezpečných“ lokalitách

Koagulopatie s krvácivou diatézou Vrozená krvácivá choroba hemofilie von Willebrandova nemoc jiná porucha (plazmatická, destičková) Získaná koagulopatie antikoagulační léčba hepatobiliární onemocnění trombocytopenie jiné

Koagulopatie s rizikem krvácení i trombózy DIC APS MAHA dysfibrinogenémie hepatobiliární choroby myeloproliferace s trombocytémií

Výpočet klinického efektu léčby trombocytárními koncentráty aktuální vzestup destiček x BSA CCI = počet TU Po 1 hod. CCI > 7.5 x 109/l a po 20 – 24 hod. CCI > 4.5 x 109/l CCI – corrected count increment BSA – body surface area

Výpočet dávky KP k substituci Fbg či FVIII Fibrinogen požadovaný – fibrinogen aktuální x PV minim. fibrinogen (150 mg) / TU PV (ml) = TBV x (1 – hematokrit) TBV (ml) = tělesná hmotnost x 70 FVIII požadovaný – FVIII aktuální x PV minim. FVIII (80 j.) / TU

Laboratorní diagnostika KO PT, APTT, TT, (ReptT), Fbg DK, PFA-100, agregace destiček Stanovení hladiny plazmatických faktorů vč. vWF Trombelastografické vyšetření (TEG) Doplňková vyšetření (inhibitory koagulace, kroužící antikoagulans či lupus antikoagulans)